Антигеннезависимая стадия дифференцировки
Она начинается с раннего предшественника В-лимфоцита (ранний предшественник В-лимфоцита, в свою очередь, возникает из исходной полипотентной кроветворной клетки, он же является одновременно и предшественником Т-лимфоцитов) и заканчивается образованием зрелых В-лимфоцитов, которые несут на своей мембране иммуноглобулиновый рецептор одной антительной специфичности.
В ходе антигеннезависимой дифференцировки В-лимфоцита происходит последовательное формирование генов вначале для Н-цепи, затем для L-цепи, сборка полного гена иммуноглобулина М, образование вначале цитоплазматического IgM и, наконец, мембранных иммуноглобулиновых рецепторов IgM и IgD.
В формировании полного гена Н-цепи принимают участие следующие гены, расположенные в определенном локусе хромосомы на значительном расстоянии друг от друга: V (200 вариантов), D (20 вариантов), J (4 – 6 вариантов), С (9 вариантов). Вначале происходит выбор одного из генов J– и одного из D-сегмента, затем соединение одного из V-генов с D-J-сегментом. Образующийся при этом тандем V-D-J сближается с геном С?. В результате этого происходит выбор одного из множества возможных вариантов генов V, D, J, т. е. такого, который будет контролировать структуру активного центра данного антитела. Образовавшийся ген вариабельной части Н-цепи ассоциирует с геном С?, и возникает полный ген Н-цепи ?-типа. Его транскрипция приводит к образованию цитоплазматической Н-цепи типа С?. Наличие этой цепи в цитоплазме является характерным признаком пре-В-лимфоцита. Он является пролиферирующей клеткой, поэтому происходит накопление клона таких клеток, которые имеют более широкий спектр специфичности, чем зрелые В-лимфоциты. Широкая специализация зрелых В-лимфоцитов будет зависеть от ассоциации Н– и L-цепей. Следующая стадия – превращение пре-В-лимфоцита в незрелый В-лимфоцит – характеризуется сборкой гена для L-цепи, формированием полного гена иммуноглобулина IgM и синтезом мембранной (рецепторной) формы иммуноглобулина М. Для образования рецепторной формы иммуноглобулина надо, чтобы Н-цепь включила гидрофобный «якорь». Он представляет собой пептид из 41 аминокислотного остатка, контролируемый фрагментом ?-гена, отделенным интроном от его последнего экзона. Сборка гена для L-цепи происходит по такому же типу, как и генов Н-цепи. Регуляция образования полных генов Н-цепи и L-цепи осуществляется сплайсингом ядерных пре-мРНК этих генов.
Конечная стадия антигеннезависимой дифференцировки – образование зрелого В-лимфоцита. Он характеризуется наличием двух мембранных рецепторов, обладающих одной антительной специфичностью: IgM и IgD. Синтез IgD также контролируется на уровне сплайсинга, при этом происходит переключение тандема V ? D ? J ? C? на V ? D ? J ? C? – класспереключающая рекомбинация. Формированием рецепторного IgD завершается процесс антигеннезависимой дифференцировки предшественника В-лимфоцита в зрелый В-лимфоцит.
Зрелый В-лимфоцит имеет два рецептора (IgM и IgD) с одинаковыми активными центрами. Таким образом возникают клоны лимфоцитов, каждый из которых обладает своей антительной специфичностью и способен распознать только «свой» антиген. Зрелый В-лимфоцит – покоящаяся клетка, т. е. он находится в фазе цикла G0. Однако он способен к дальнейшей пролиферации, дифференцировке и превращению в антителообразующую клетку и в клетку памяти. Все стадии антигеннезависимой дифференцировки В-лимфоцита происходят в тесном контакте с клетками окружающих тканей. Созревание В-лимфоцитов в эмбриональном периоде происходит в печени. После рождения исходные стволовые клетки перемещаются в костный мозг, здесь и происходит дальнейшее образование зрелых В-лимфоцитов с высокой скоростью – 108 клеток в сутки.
Зрелые В-лимфоциты покидают костный мозг и заселяют селезенку, лимфатические узлы и другие скопления лимфатических клеток, где их дифференцировка «замораживается» до встречи с соответствующим антигеном, т. е. они уже полностью созрели для реализации своих функций, для этого им нужна только встреча с антигеном.
