Генетическая регуляция механизмов естественного иммунитета (резистентности) и инфекционного процесса
Один и тот же возбудитель вызывает инфекционный процесс различной тяжести у разных индивидуумов – от легкой (иногда латентной) формы болезни до тяжело протекающего заболевания. Это зависит не только от степени вирулентности возбудителя и его заражающей дозы, но и, в значительной мере, от возраста и интенсивности защитных реакций организма. Как известно, на один и тот же антиген у разных людей иммунный ответ может проявляться по сильному или слабому типу, что зависит от функции Ir-генов. Точно так же, по-видимому, защитные механизмы естественного иммунитета в отношении одного и того же возбудителя у разных людей проявляются по сильному или слабому типу, что также зависит от функции определенных генов.
Все процессы жизнедеятельности в конечном счете регулируются генетической системой, которая, воспринимая поступающие в клетки органов химические сигналы, отвечает на них изменением работы соответствующих генов, контролирующих эти процессы.
В настоящее время можно считать установленным, что развитие инфекционного процесса контролируется на всех его стадиях двумя категориями генов. Одна их них – система Ir-генов – определяет интенсивность гуморального и (или) клеточно-опосредованного иммунного ответа к данному возбудителю. Другая – контролирует степень естественного иммунитета (резистентности) к возбудителю.
Так, изучение механизмов развития инфекционного процесса у мышей, обусловленного Salmonella typhimurium, позволило идентифицировать ряд генов резистентности, в том числе Ity, Lps, xid и др.
Ген Ity (англ. immunity to typhimurium) регулирует способность организма животного подавлять размножение S. typhimurium в клетках СМФ (РЭС). Этот ген представлен двумя аллелями; доминантным является аллель резистентности Ityr (англ. resistant), рецессивным – Itys (англ. susceptible).
Локус Ity оказался аналогичным гену Lsh, контролирующему размножение Leishmania donovani в клетках СМФ, и гену BCG, который контролирует размножение Mycobacterium bovis (BCG) во внутренних органах мыши. Следовательно, единый ген Ity/Lsh/BCG оказался универсальным геном, определяющим естественный иммунитет животного к разным видам микроорганизмов.
Ген Lps контролирует устойчивость животного к действию эндотоксина (ЛПС). Дефект этого гена приводит к снижению активности макрофагов у мышей. Макрофаги теряют способность активироваться не только ЛПС, но и таким сильным активатором этих клеток, как BCG. У них снижается продукция монокинов и других медиаторов. Вместе с тем у мышей обнаружен еще один локус, отличный от Lps, который также определяет чувствительность мышей к S. typhimurium. Все указанные гены проявляют свое действие в первой, начальной стадии инфекции S. typhimurium. Их эффект связан с активацией ранних механизмов иммунной защиты. В период же формирования иммунитета против возбудителя начинают действовать другие гены.
Ген xid связан с Х-хромосомой, дефектный аллель xid-гена определяет недостаточность гуморального иммунитета (англ. X-linked immunodeficiency).
У мышей с таким показателем нарушается дифференцировка клеток Lyb5– в Lyb5+, в результате чего резко понижается образование антител IgM и IgG, необходимых для обеспечения гуморального иммунитета на поздней стадии инфекции. Однако нарушения функции Т-лимфоцитов и макрофагов не отмечено.
Ген nu влияет на активность Т-лимфоцитов на поздней стадии инфекции и, возможно, на переход болезни из острой формы в хроническую. Однако функции nu-гена, как и генов главной системы гистосовместимости мышей (H-2 генов), оказывающих влияние на течение инфекционного процесса, изучены слабо.
Ген поздней чувствительности мышей к сальмонеллезной инфекции определяет чувствительность их на поздней стадии инфекции: мыши погибают при внутрибрюшинном заражении на 4 – 5-й неделе заболевания, поэтому был обозначен как ген i/p (англ. intraperitoneally). Однако мыши погибают и при других способах заражения, поэтому ген получил новое обозначение Ity-2. Его хромосомная локализация пока не определена, а рецессивный характер наследования признака чувствительности не сцеплен с Х-хромосомой. Возможно, этот ген аналогичен Ir-гену.
При инфекционных процессах нередко наблюдается супрессия иммунного ответа хозяина на возбудителя. Она обусловлена активацией различных типов супрессорных клеток, в том числе Т-супрессоров и макрофагов. В результате иммуносупрессии снижается пролиферация Т– и В-лимфоцитов, синтез ИЛ-1, ИЛ-2, простагландинов, страдает функция представления антигенов иммунокомпетентным клеткам и т. п.
Индукция супрессии на антигены подавляется клетками Т-контрсупрессорами. Выраженность супрессии иммунного ответа, возможно, связана с генами Ity и Lps.
Изучение системы генов восприимчивости мышей к S. typhimurium показало, что эти гены контролируют все иммунологические реакции животного против возбудителя. Защита от возбудителя в месте его проникновения через слизистые оболочки, кроме секреторных IgA, контролируется геном Lps, подавление его размножения в системе мононуклеарных фагоцитов в ранней стадии – геном Ity. На поздних стадиях инфекции важную роль в механизмах защиты играют гены xid, nu, Ity-2 и другие категории генов, контролирующих иммунологические реакции организма.
Вряд ли можно сомневаться в том, что аналогичные гены, определяющие предрасположенность к различным заболеваниям или контролирующие их развитие по сильному или слабому типу, имеются и у человека. В частности, давно установлено, что у людей с разной системой изоантигенов эритроцитов существует неодинаковая генетическая предрасположенность к тем или иным инфекционным заболеваниям. Например, лица с группой крови А более устойчивы к брюшному тифу, но у них чаще формируется хроническое бактерионосительство S. typhi. У лиц, имеющих группу крови 0, такое бактерионосительство наблюдается наиболее редко. Тяжелые гнойно-септические заболевания, в том числе стафилококковой природы, чаще бывают у лиц, имеющих группу крови А и АВ, и реже у людей с группой крови 0 и В.
Установлена также определенная генетическая предрасположенность к тем или иным заболеваниям у людей с определенным фенотипом главной системы гистосовместимости (HLA). Например, опасность заболеть анкилозирующим спондилитом у лиц с фенотипом HLA-B27 составляет 90 %. Люди с этим фенотипом чаще болеют инфекционным иерсиниозным артритом и болезнью Рейтера. Лица с фенотипами HLA-A2, HLA-B5, HLA-B12 значительно чаще по сравнению с другими людьми болеют ревматизмом, гломерулонефритом и рожистым воспалением. Лица с фенотипом HLA-Bw15 в 6 раз, а с фенотипом HLA-B12 в 3 раза более подвержены опасности заболеть менингококковыми инфекциями, чем лица с фенотипом HLA-A1.
Механизмы, определяющие такую зависимость между предрасположенностью людей к различным заболеваниям, генами главной системы гистосовместимости и антигенами эритроцитов крови, сейчас интенсивно изучаются.
В свете этих новых данных открываются и новые пути фенотипической коррекции генетического контроля иммунного статуса организма.
