Эффект Анджелины и потребительская геномика

Эффект Анджелины и потребительская геномика

В то утро, когда вышла статья Джоли, на офис Анны Войчицки, генерального директора и одной из основательниц компании, занимающейся потребительской геномикой, обрушился шквал электронных писем, СМС-сообщений и звонков. Войчицки комментировала: «Анджелина Джоли заявила: „Я это сделала, и вы можете“. И это для нас очень важно. Она приняла меры по предотвращению болезни, и мы хотим, чтобы люди думали об этом именно так»³³.

Мы собираемся рассмотреть детально деятельность компании 23andMe, миссия которой – демократизация генетической информации. Эта первая компания, занимающаяся геномикой и работающая непосредственно с потребителем, была основана в 2006 г., а в ноябре 2007 г. она запустила тест слюны стоимостью $999, который давал информацию о вариантах генов, связанных с предрасположенностью к 14 заболеваниям. С ноября 2012 г. стоимость генетического анализа снизилась до $99, при этом он дает сведения о вариантах генов, ответственных более чем за 250 состояний. Кроме того, анализ не только характеризует текущее состояние здоровья человека (например, кистозный фиброз или амавротическая идиотия), но и дает наследственную информацию, важную для тех, кто планирует завести ребенка; помимо этого он предоставляет данные, указывающие на взаимодействие лекарств с вашей ДНК по 30 препаратам, и большое количество отчетов о предрасположенности к заболеваниям. Это называется «персональным сервисом генотипирования» (PGS). В компании работает 125 человек, при этом Google, Johnson & Johnson, российский миллиардер Юрий Мильнер и несколько венчурных фондов инвестировали в нее свыше $125 млн.

В ноябре 2013 г. Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) отправило резкое письмо в 23andMe, в котором, в частности, говорилось:

В рамках нашего взаимодействия с вами, включающего более 14 личных встреч и телеконференций, сотни сообщений и десяток писем, мы предоставили вам информацию по протоколам исследований, а также требования к клиническим и аналитическим обоснованиям, обсудили потенциальные классификации и законодательные пути (включая разумные сроки подачи документов), предоставили консультации по статистическим данным и обсудили стратегии смягчения потенциальных рисков. Как говорилось выше, FDA обеспокоено последствиями неточности результатов, получаемых с помощью прибора для PGS, для здравоохранения. Основная цель соответствия требованиям и стандартам FDA – это гарантии эффективности анализов.

…Нам стало известно, что вы инициировали новые маркетинговые кампании, включая рекламные ролики по телевидению, которые вместе с увеличивающимся списком показателей свидетельствуют о том, что вы планируете расширить услуги PGS и потребительскую базу без разрешения на маркетинг от FDA. В связи с вышеизложенным компания 23andMe должна незамедлительно прекратить маркетинг услуг персонального генотипирования до тех пор, пока не получит соответствующего разрешения… Если вы не предпримете коррекционных действий, это может привести к инициированию FDA регламентирующих действий без каких-либо дальнейших уведомлений. Эти действия включают наложение ареста на имущество, судебный запрет и денежные штрафы, но не ограничиваются этим³⁴.

Реакция на это уведомление FDA была пусть и не столь масштабной и глобальной, как после публичного признания Джоли, но очень эмоциональной^2,35–77[19]. Мнения разделились: одни считали, что 23andMe вела себя опрометчиво, дерзко и зашла слишком далеко, в то время как другие опасались, что уведомление ставит под угрозу демократизацию информации в области здравоохранения. Как одна из основательниц 23andMe выразилась в своем Twitter: «Вот вам и расширение полномочий пациента»⁶⁹.

В основе этого противостояния лежит вопрос медицинского патернализма, который рассматривался в главе 2. Следует ли людям иметь право на прямой доступ к медицинской информации о самих себе? Вспомните, что Американская медицинская ассоциация в числе других лоббировала в Управлении по контролю за продуктами и лекарствами и в правительстве США запрет на предоставление геномных данных непосредственно потребителю.

Миша Энгрист, ученый, работающий на кафедре генетики в Университете Дьюка, провел интересную аналогию: «Это читается как письмо обманутого любовника. "У нас было 14 свиданий! Мы обменивались такими письмами по электронной почте! Мы держались за руки в парке! А теперь ты говоришь мне "пошел вон" и даешь мне пинок под зад"»⁷⁸. В интервью The New York Times он сказал также: «Получается, что единственный способ, которым я могу получить доступ к содержимому моих собственных клеток, – это через какого-либо человека в белом халате? FDA определенно думает, что да. Меня это разочаровывает, я нахожу это недальновидным и наивным»³⁵.

Разиб Хан, генетик и журналист, писал: «Этот случай показывает напряженность в отношениях между патерналистским медицинским истеблишментом, который поднялся на борьбу с опасностями шарлатанской медицины XIX в., и "технопопулистскими" представителями американского общества, ставшими инициаторами личной оценки собственного здоровья и принятия решений с помощью новых информационных технологий»⁴⁰. Но Дэвид Вэлли, ведущий профессор генетики из Университета Джона Хопкинса, приводит аргументированный довод: «Потребитель не должен быть предоставлен самому себе в вопросах интерпретации таких сложных данных с таким количеством нюансов», в идеале следует привлекать профессионала из области здравоохранения⁶³. Однако на сайте 23andMe говорится: «Не стоит предполагать, что информация, которую мы сможем вам предоставить, сейчас или по мере усовершенствования генетических исследований, будет приятной для вас или положительной».

Гэри Марчант, профессор медико-биологических наук из Университета штата Аризона, писал: «Это вполне ожидаемая попытка FDA лишить потребителей права узнавать свою генетическую информацию, наиболее важную, полезную и интересную для нас в том, что касается нашего здоровья и благополучия»⁷⁹. Еще один колумнист назвал это войной FDA против разума. Послание таково: «Вы не способны сами разобраться. Только мы в FDA можем решать, что истинно и разумно. Вы можете думать, что действуете рационально, но этого недостаточно. Мы решаем, что для вас целесообразно, а что нет»⁶⁹.

Интересно поразмышлять и о точке зрения Лакшмана Рамамурти, директора Управления по контролю за продуктами и лекарствами и директора по регуляционной политике компании Avalere Health, который находит этот спор забавным. «Если бы я следовал этой логике, то назвал бы патернализмом разметку желтыми линиями на скоростных магистралях. Считал бы патернализмом ограничения скорости, – саркастически замечает он. – Я нахожу этот спор о патернализме на самом деле неискренним, разве что мы живем в мире вседозволенности»³⁸. Кто-то оспорит эту аналогию. Ограничения скорости и дорожная разметка делают дороги более безопасными, а знаки на скоростных магистралях предоставляют информацию. Но они не управляют автомобилем, а FDA требует исключительного права вести машину.

Противостояние между FDA и компанией 23andMe затрагивает помимо патернализма еще одну чрезвычайно важную и нерешенную проблему – достоверность геномных результатов. Обоснованность результатов можно разделить на две категории – техническую и клиническую. Что касается технической, то генотипирование для 23andMe выполняется на самом современном оборудовании в клинической лаборатории, известной как Национальный институт генетики, это дочерняя компания LabCorp, 100 % акций которой принадлежат материнской компании. Во время эксперимента по репликации, который 23andMe проводила в 2010 г., из 600 000 генотипов ошибки были допущены всего в 85 случаях – это всего 0,01 %⁵⁴, результат, не уступающий любой научно-исследовательской геномной лаборатории. Поэтому вопрос о точности генотипирования можно не рассматривать.

Далее, в феврале 2013 г. ученые из 23andMe опубликовали в авторитетном, рецензируемом специалистами журнале открытого доступа PeerJ полученные ими результаты обследования женщин, имеющих положительные тесты BRCA. В них все сводилось к трем мутациям, превалирующим у евреев-ашкеназов⁸⁰. В генах BRCA1|2 встречаются сотни мутаций, которые могут быть ассоциированы с раком – а 23andMe проводит тестирование только на наличие нескольких распространенных, причем использует не секвенирование, а то, что называется генотипированием. При использовании подобного метода рассматриваются определенные базы в геноме, а не проводится систематическое исследование всех баз в конкретном гене или участке генома. Если выразить это количественно, то проверяется только 0,02 % имеющих отношение к делу баз, которые, как известно, влияют на передающийся по наследству риск заболевания раком груди или раком яичников. Но в случае трех мутаций BRCA (185delAG, 638insC в BRCA1 и 6174delT в BRCA2), которые анализирует компания, она делает это с очень высокой точностью. (Они отличаются от хорошо известных мутаций у канадцев французского происхождения – C446T в BRCA1 или 8765delAG в BRCA2.) Компания использует биочип Illumina OmniExpress Plus, именно им пользуются и ученые-исследователи по всему миру⁶⁸. Из 114 627 клиентов, которые в то время числились в базе данных 23andMe, тесты на три мутации BRCA оказались положительными у 204 человек (130 мужчин и 74 женщины). Из евреев-ашкеназов, которые захотели участвовать в исследовании, у 32 в результате генотипирования слюны были обнаружены неожиданные мутации BRCA. Они вполне нормально восприняли эту информацию, без излишнего беспокойства, и поделились ею с родственниками, тем самым выявив других носителей. Более того, в контрольной группе (из базы данных 23andMe), состоящей из 31 представителя евреев-ашкеназов соответствующего возраста и пола, не было носителей мутаций BRCA. Они не проходили скрининг на рак, и, таким образом, можно признать, что тестирование 23andMe весьма ограничено. Только 1 из 63 участников эксперимента сообщил о негативных последствиях и заявил: «Я не стану этого больше делать»⁴⁴.

Но клиническая достоверность отчетов 23andMe – это совсем другое дело. Каждый клиент получает сотни тысяч вариантов последовательностей ДНК, которые оцениваются на более чем 250 заболеваний и признаков. Некоторые – пустячные и несерьезные, такие как тип ушной серы или, например, склонны ли вы чихать, когда смотрите прямо на солнце (этот вариант гена был обнаружен 23andMe после изучения своих баз данных, и компания об этом сообщила). Но чаще это обычные заболевания, такие как инфаркт, диабет и различные виды рака, либо взаимодействия ДНК с лекарственными препаратами. Как правило, последствия вариации в последовательности ДНК – изменение буквы или генотипа – невелики. И ничто не предопределено, а лишь вероятно. Если вспомнить мутацию BRCA1 у Джоли с 87 %-ным риском развития рака груди на каком-то этапе жизни, это не 100 %, и никто не знает, когда это произойдет, если произойдет вообще. Клиентам обычно трудно понять эти нюансы.

Как заметил Ричард Эпштейн, известный профессор права из Нью-Йоркского университета: «Управление по контролю за продуктами и лекарствами должно представить четкие и убедительные доказательства того, что деятельность 23andMe ведет к опасным результатам, о чем управление заявило после опроса клиентов компании»^{68, 81}. У компании свыше 700 000 клиентов, но пока никаких документированных сведений о причинении вреда не было⁸². Наша группа в Институте трансляционных исследований Скриппса опубликовала в New England Journal of Medicine результаты обследования 3000 людей, которые прошли потребительскую оценку геномики, подобную проводимой 23andMe. Никаких доказательств пережитых психологических травм или постоянного беспокойства мы не обнаружили⁸³. Каждый четвертый участник решал поделиться своей геномной информацией со своим врачом. Несколько позднее Эрик Грин с коллегами в Гарварде изучили 1057 клиентов, которые проходили тестирование в 23andMe или в какой-то другой компании. Это исследование подтвердило и отсутствие нежелательных последствий, и долю людей, которые поделились результатами с врачом⁸⁴.

Но отсутствие вреда – это еще не польза. Поэтому некоторые называют это «рекреационной генетикой». Мне хочется думать о 23andMe как о стартовом наборе геномных данных, поскольку это лишь начало пути к пониманию данных о последовательности ДНК человека в будущем. Когда миллионы людей, имеющих разное состояние здоровья и наследственность, смогут пройти полногеномное секвенирование, мы станем гораздо умнее. Мы будем гораздо лучше понимать, каковы риски изменения одной буквы в коде ДНК, как различные изменения взаимодействуют друг с другом, как важно, чтобы изменения были редкими или малыми. Сегодня мы на самом деле знаем только о самых простых и распространенных изменениях букв, которые в целом дают незначительный эффект, и мы плохо понимаем, как эти обычные варианты взаимодействуют друг с другом. Но тест за $99 – отличное предложение для клиентов, тем более что компании теряют деньги на каждом комплекте для забора слюны и анализе, который проводит. Особенно важны отчеты о примерно 30 взаимодействиях с лекарствами, которые часто оказываются очень полезными, а в клинической лаборатории каждый такой анализ может стоить $250 или больше. Это всего лишь начало, которое показывает, куда движется и чего достигнет потребительская геномика со временем, когда наша база знаний расширится.

Когда в 2007 г. 23andMe начинала коммерческую деятельность, она позиционировала себя как компания, предоставляющая потребителям услуги по обучению и исследованиям в области геномики. Но в августе 2013 г. главные должности заняли два опытных управленца, специализирующихся по розничной торговле, после чего началась агрессивная маркетинговая политика и была запущена рекламная кампания по телевидению и в Интернете стоимостью $5 млн под названием «Портрет здоровья»⁶². В некоторых рекламных роликах показывали людей, стоящих рядом с графиками – своими геномными профилями – и говорящих что-то вроде: «У меня повышенный риск сердечных заболеваний»^{62, 85}. То, что 23andMe «идет в медицину», стало видно и в ходе рекламной кампании «Узнай больше о своем здоровье!»: она включала новый контент интернет-сайта с анекдотами о людях, узнавших неожиданный диагноз, который «навсегда изменил их жизнь». Далее 23andMe впервые стала предлагать Amazon свои комплекты для сбора слюны и услуги по персональному генотипированию.

Управление по контролю за продуктами и лекарствами не слишком хорошо восприняло эту рекламу. Непонятное отсутствие связи на протяжении полугода, в течение которого 23andMe игнорировала многочисленные обращения Управления, только ухудшило положение дел. А 23andMe должна была знать, что может случиться, учитывая опыт другой компании, занимающейся потребительской геномикой, – Pathway Genomics. В мае 2010 г. Pathway собиралась выпустить в продажу в аптеках Walgreens свой комплект для сбора слюны, но за день до его появления в аптеках по всей стране FDA отправило письмо в Pathway, информируя компанию, что их тесты не получили одобрения. Аптеки Walgreens поспешно отказались от программы. Затем, в июне 2010 г., FDA направило всем компаниям, предоставляющим услуги по геномике непосредственно потребителям, включая Navigenics, DeCode, Pathway и 23andMe, обращение с призывом прекратить незаконные действия и воздерживаться от них впредь. Это означало, что тесты можно было заказывать только через врача. Единственной компанией, сохранившей модель работы непосредственно с потребителем, была 23andMe. Они должны были знать, что играют с огнем, когда начинали свою маркетинговую кампанию. Забавно, что обложка и тематическая статья ноябрьского номера Fast Company (он печатался в октябре, задолго до письма Управления 23andMe) были посвящены Анне Войчицки. Ее называли «самым смелым генеральным директором в Америке» и задавали вопрос: «Почему врачи, страховщики и поборники неприкосновенности частной жизни хватаются за сердце?»³³ Им следовало включить в этот список и Управление по контролю за продуктами и лекарствами!

В ответ на запрет FDA на рекламу 23andMe в Интернете появилось две петиции от общественности, выступавшей в защиту компании. Одну из них поместила TechFreedom на сайте change.org, а вторую – We the People – на сайте whitehouse.gov с просьбой к администрации Обамы отменить приказ FDA³⁸. И тем и другим не удалось собрать необходимые 100 000 подписей, но их заявления заслуживают внимания. Одно из них, очень разумное, написано TechFreedom: «Кажется, что FDA думает, будто американцам нельзя доверить информацию о потенциальных рисках для их здоровья, потому что некоторые могут принять поспешные решения. Но запрет на персональную геномику не решает проблемы»³⁸. Второе заявление нельзя назвать здравым, учитывая, что петиция We the People включала следующее: «Мы требуем оставить доступ к услугам по тестированию генома, таким как те, что предоставляет 23andMe», и «цена избыточного регулирования – это отложенное внедрение медицинских инноваций, которые потенциально могут спасти жизнь»³⁸. Последнее заявление определенно ошибочно, поскольку 23andMe и всем другим компаниям, занимающимся потребительской геномикой, еще только предстоит предъявить свидетельства спасающих жизнь медицинских инноваций. Хотя по большей части такая информация, как взаимодействие генов с лекарственными препаратами или выборочные мутации в таких генах, как BRCA, может иметь практическую пользу для конкретного человека, известна и масса анекдотичных случаев в этой связи^{86, 87}, и критерию «спасения жизни» (требующего рандомизированных испытаний или других неопровержимых доказательств) она не отвечает.

Издатели Wall Street Journal ответили резко, озаглавив статью «Управление по контролю за продуктами и лекарствами и вы» (The FDA and Thee), возмущаясь, что FDA перешло границы: «FDA называет услуги 23andMe „фальсифицированным“ продуктом в соответствии с Федеральным законом о продуктах питания, лекарствах и косметике (Federal Food, Drug and Cosmetic Act) 1938 г., это еще один случай, когда закон XX в. тормозит прогресс в медицине XXI в.»⁸⁸. И далее: «FDA не обладает законодательной властью для регулирования технологий геномного секвенирования. Тем не менее в 2010 г. FDA постановило, что эти тесты считаются новыми медицинскими устройствами, требующими предпродажной проверки и одобрения»⁸⁸.

Уполномоченный представитель FDA доктор Маргарет Гамбург написала в ответ: «FDA с пониманием относится к тому, что многие потребители хотели бы иметь информацию о своем геноме и генетических рисках развития определенных заболеваний. Лично я разделяю мнение мисс Войчицки о том, что генетическая информация может способствовать более правильным решениям и здоровому образу жизни»⁸⁹. Только она забыла упомянуть о настоятельном требовании FDA, чтобы эта информация вначале проходила через врача или консультанта по вопросам генетики.

Последний признак, что FDA готовится к решительной атаке на 23andMe, появился всего за два дня до этого, 20 ноября 2013 г., когда FDA объявило о своем одобрении первой технологии секвенирования ДНК, так называемой платформы MySeq от Illumina. Чтобы во всеуслышание заявить об этом, уполномоченный представитель FDA и директор Национального института здравоохранения США написали передовицу в New England Journal of Medicine⁹⁰. Оглядываясь назад, можно видеть, что было уготовано геномике, ориентированной непосредственно на потребителя: «Врачам и другим работникам здравоохранения потребуется поддержка в интерпретировании геномных данных и их значения для отдельных пациентов. Пациенты захотят обсудить свою генетическую информацию со своим врачом. Имея достоверную информацию и поддержку, пациенты вместе с врачами смогут принимать более обоснованные решения».

Несмотря на эти действия, направленные против 23andMe и других компаний, в поведении FDA можно заметить явные противоречия. Например, компания Myriad Genetics никогда не получала ни одобрения, ни разрешения от Управления на проведение анализов на BRАCA. На самом деле в 1976 г. FDA на основании поправок к Закону о медицинских устройствах (Medical Devices Amendment Act) дало добро на любой диагностический тест, разработанный одной-единственной лабораторией, а большинство из них – это молекулярно-генетические пробы⁹¹. В результате, грубо говоря, из 3000 генетических тестов, которые можно сделать на платной основе по направлению врача, лишь некоторые когда-либо получали одобрение Управления^{79, 91}. В других случаях прямые продажи генетических тестов непосредственно клиенту с целью составления карты наследственности и генеалогии (разработанных в лаборатории тестов) никогда не рассматривались FDA.

Тем не менее FDA открыто одобрило тест OraQuick на наличие вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), при проведении которого наблюдается тревожно высокий процент ложноотрицательных результатов – 1 из 12⁷¹. Также отсутствует какой-либо представитель FDA, ведающий индустрией пищевых добавок, которая оценивается более чем в $32 млрд в год, – добавок насчитывается свыше 55 000, и только 0,3 % изучены с точки зрения побочных эффектов, не говоря уже об их заявленной пользе!^{92, 93}

Еще одно противоречие, которое заслуживает упоминания, кроется в том, как мы используем расчеты рисков в медицине и, как проницательно заметил Джо Пикрелл, генетик из Нью-Йоркского геномного центра, в традиционной эпидемиологии⁹⁴. На различных правительственных сайтах в Интернете вы можете рассчитать свой риск инфаркта, инсульта, рака груди, диабета, болезни Паркинсона, рака кишечника или развития меланомы на основании только элементарной информации, такой как возраст, пол и наследственность. На интернет-сайте Национального института рака калькулятор для расчета риска развития рака груди сопровождается оговоркой: «В ряде случаев результаты теста могут оказаться неточными и привести к принятию решений на основании неправильной информации»⁹⁴. По сути это то же самое предупреждение, которое предлагала 23andMe. Получается, что хотя любой человек может сам воспользоваться сайтом Национального института рака в любое время, тем не менее именно тестирование 23andMe было классифицировано FDA как «медицинское устройство 3-го класса», что означало необходимость предварительного одобрения для продажи^{94, 95}. Как остроумно резюмировал Майкл Эйсен, генетик из Калифорнийского университета (в Беркли) и консультант 23andMe, «генетические тесты никак нельзя назвать – по крайней мере пока – медицинскими устройствами в общепринятом смысле. Они имеют отношение скорее к истории семьи, чем к точной диагностике»⁹⁶.

В то время как 23andMe согласилась перестать продавать свою услугу, компания все равно будет предоставлять необработанные геномные данные потребителям. Есть бесплатное программное обеспечение, которое может быть использовано для получения самой важной информации и ее интерпретации. Таким образом, получается, что FDA трудно полностью регулировать потребительскую геномику. Я совершенно согласен с ведущим биомедицинским журналом Nature, в котором была опубликована редакционная статья на эту тему и сделан вывод, что, «как бы того ни желали регуляторы или врачи, они не смогут долго стоять между простыми людьми и их ДНК»⁹⁷. Несмотря на препятствия, это всего лишь вопрос времени, и вскоре геномная информация будет свободно поступать к людям. Ну, может, не бесплатно, но безусловно будет.