Наследственные генерализованные дистрофии
Фоторецепторные дистрофии сетчатки различаются типом наследования, характером нарушения зрительных функций и картиной глазного дна в зависимости от первичной локализации патологического процесса в различных структурах: мембране Бруха, пигментном эпителии сетчатки, в комплексе пигментный эпителий – фоторецепторы, фоторецепторах и внутренних слоях сетчатки. Дистрофии сетчатки как центральной, так и периферической локализации могут быть следствием мутации гена родопсина и перифирина. При этом симптомом, объединяющим эти заболевания, является стационарная ночная слепота.
К настоящему времени известно И хромосомных районов, которые содержат гены, мутации которых являются причиной развития пигментного ретинита, и для каждого генетического типа пигментного ретинита характерны аллельная и неаллельная разновидности.
Пигментный ретинит (пигментное перерождение сетчатки, тапеторетинальная дегенерация) – заболевание, характеризующееся поражением пигментного эпителия и фоторецепторов с разными типами наследования: аутосомно–доминантным, аутосомно–рецессивным или сцепленным с полом. Возникает в результате образования дефектов генетического кода, следствием чего является аномальный состав специфических белков. Течение заболевания при разных типах наследования имеет некоторые особенности. Ген родопсина – первый идентифицированный ген, мутации которого являются причиной развития пигментного ретинита с аутосомно–доминантным типом наследования.
Рис. 15.7. Пигментный ретинит.
а – глазное дно больной пигментным ретинитом; б – ЭРГ у членов семьи больной: 1 – нормальная у здорового мужа, 2 – субнормальная у сына – носителя патологического гена, 3 – нерегистрируемая у больной.
Заболевание проявляется в раннем детском возрасте и характеризуется триадой симптомов: типичными пигментными очагами (рис. 15.7,а) на средней периферии глазного дна и по ходу венул (их называют костными тельцами), восковидной бледностью диска зрительного нерва, сужением артериол.
У больных с пигментным ретинитом со временем могут развиться пигментные изменения в макулярной области в связи с дегенерацией фоторецепторов, что сопровождается снижением остроты зрения, задней отслойкой стекловидного тела и отложением в нем нежного пигмента. Возможно возникновение макулярного отека, обусловленного проникновением жидкости из хориоидеи через пигментный эпителий, а по мере развития процесса – преретинального макулярного фиброза. У больных с пигментным ретинитом с большей частотой, чем в общей популяции, встречаются друзы диска зрительного нерва, задняя субкапсулярная катаракта, открытоугольная глаукома, кератоконус и миопия. Хориоидея долго остается интактной и вовлекается в процесс только в поздних стадиях заболевания.
В связи с поражением палочковой системы возникает ночная слепота, или никталопия. Темновая адаптация нарушена уже в начальной стадии заболевания, порог световой чувствительности повышен как в палочковой, так и в колбочковой части.
Функциональные методы исследования позволяют выявить прогрессирующие изменения в фоторецепторах. При периметрии на средней периферии (30–50°) обнаруживают кольцевые полные и неполные скотомы, которые расширяются к периферии и центру. В поздней стадии заболевания поле зрения концентрически суживается до 10°, сохраняется лишь центральное трубчатое зрение.
Отсутствие или резкое снижение общей ЭРГ является патогномоничным признаком пигментного ретинита (рис. 15.7,6).
Локальная ЭРГ долго остается нормальной, а изменения наступают при вовлечении в патологический процесс колбочковой системы макулярной области. У носителей патологического гена отмечаются редуцированная ЭРГ и удлиненный латентный период b–волны ЭРГ, несмотря на нормальное глазное дно.
Атипичные формы пигментного ретинита. К другим формам пигментного ретинита относятся пигментный инвертированный ретинит (центральная форма), пигментный ретинит без пигмента, белоточечный пигментный ретинит и псевдопигментный ретинит. Каждая из этих форм имеет характерную офтальмоскопическую картину и электроретинографическую симптоматику.
Пигментный инвертированный ретинит (центральная форма). В отличие от типичной формы пигментного ретинита заболевание начинается в макулярной области и поражения колбочковой системы более значительны, чем палочковой. В первую очередь снижается центральное и цветовое зрение, появляется фотофобия (светобоязнь). В макулярной области отмечаются характерные пигментные изменения, которые могут сочетаться с дистрофическими изменениями на периферии. В таких случаях одним из основных симптомов является отсутствие дневного зрения. В поле зрения центральная скотома, на ЭРГ значительно редуцированы колбочковые компоненты по сравнению с палочковыми.
Пигментный ретинит без пигмента. Название связано с отсутствием характерных для пигментного ретинита пигментных отложений в виде костных телец при наличии симптомов, сходных с проявлениями пигментного ретинита, и нерегистрируемой ЭРГ.
Белоточечный пигментный ретинит. Характерным офтальмоскопическим признаком являются множественные белые точечные пятна по всему глазному дну с сопутствующими пигментными изменениями ("ткань, изъеденная молью”) или без них. Функциональные симптомы сходны с проявлениями пигментного ретинита. Заболевание необходимо дифференцировать от стационарной врожденной ночной слепоты и белоточечного глазного дна (fundus albipunctatus).
Псевдопигментный ретинит – ненаследственное заболевание. Причиной его возникновения могут быть воспалительные процессы в сетчатке и хориоидее, побочное действие лекарственных препаратов (тиоридазин, меллирил, хлороквин, дефероксамин, клофазамин и др.), состояние после травмы, отслойки сетчатки и т. д. На глазном дне выявляют изменения, сходные с таковыми при пигментном ретините. Основным отличительным симптомом является нормальная или незначительно сниженная ЭРГ. При этой форме никогда не бывает нерегистрируемой или резко сниженной ЭРГ.
В настоящее время патогенетически обоснованного лечения пигментного ретинита не существует. Заместительная или стимулирующая терапия неэффективна. Больным с пигментным ретинитом рекомендуют носить темные защитные очки для предотвращения повреждающего действия света, подбор максимальной очковой коррекции остроты зрения, назначают симптоматическое лечение: при макулярном отеке – системное и местное использование диуретиков (ингибиторов карбоангидразы), например диакарба, диамокса (ацетазоламид); при наличии помутнений хрусталика хирургическое лечение катаракты для улучшения остроты зрения, при наличии неоваскуляризации для профилактики осложнений проводят фотокоагуляцию сосудов, назначают сосудистые препараты. Больные, их родственники и дети должны проходить генетическое консультирование, исследование других органов и систем для исключения синдромных поражений и других болезней.
Идентификация патологического гена и его мутаций является основой понимания патогенеза заболевания, прогнозирования течения процесса и поиска путей рациональной терапии.
В настоящее время в эксперименте предпринимаются попытки трансплантации клеток пигментного эпителия и нейрональных клеток сетчатки от недельного зародыша. Новый многообещающий подход к лечению пигментного ретинита связан с генной терапией, основанной на субретинальном введении аденовируса, с содержанием внутри капсулы здоровых мини–хромосом. Ученые предполагают, что вирусы, проникая в клетки пигментного эпителия, способствуют замещению мутированных генов.
Генерализованная наследственная дистрофия сетчатки, связанная с системными заболеваниями и нарушениями метаболизма. Существует множество системных расстройств, которые сочетаются с атипичными формами пигментного ретинита. К настоящему времени известно около 100 заболеваний с различными глазными нарушениями, обусловленных нарушением метаболизма липидов, углеводов, протеинов. Недостаточность внутриклеточных энзимов приводит к мутациям генов, что определяет различную генетическую патологию, в том числе исчезновение или дистрофию фоторецепторных клеток.
К специфическим системным заболеваниям, сочетающимся с пигментным ретинитом, относят нарушения метаболизма углеводов (мукополисахароидозы), липидов (муколипидозы, фукозидоз, сероидные липофусцинозы), липопротеинов и протеинов, поражения центральной нервной системы, синдромы Ушера, Лоренса–Муна–Барде–Бидля и др.
Врожденный амавроз Лебера – наиболее тяжелое проявление пигментного ретинита (генерализованная форма), наблюдающаяся с рождения. Основные симптомы: отсутствие центрального зрения, нерегистрируемая или резко субнормальная ЭРГ, нистагм. Диагностика врожденного амавроза Лебера очень сложна, поскольку выявляемые у больных симптомы: косоглазие, кератоконус, гиперметропия высокой степени, неврологические и нейромышечные нарушения, снижение слуха, умственная отсталость, могут быть и при других системных заболеваниях.
Чаще отмечается аутосомно–рецессивный тип передачи заболевания, и его еще недавно связывали с двумя различными генами, в том числе с мутацией гена родопсина. В настоящее время амавроз Лебера рассматривают как гетерогенную группу нарушений, при которых поражаются палочки и колбочки.
При этом заболевании дети либо рождаются слепыми, либо теряют зрение в возрасте около 10 лет. В течение первых 3–4 мес жизни большинство родителей отмечают у них отсутствие фиксации предметов и реакции на свет, типичные глазные симптомы, характерные для детей, рожденных слепыми: блуждающий взор и нистагм, которые отмечаются уже в первые месяцы жизни. У младенцев глазное дно может выглядеть нормальным, однако со временем патологические изменения обязательно появляются. Глазные симптомы включают различные пигментные изменения в заднем полюсе глаза от гиперпигментированных до непигментированных очагов по типу соль с перцем, миграцию пигмента в сетчатке и пигментные скопления, атрофию пигментного эпителия и капилляров хориоидеи, реже – множественные неравномерно расположенные желтовато–белые пятна на периферии и средней периферии сетчатки. Пигментные отложения в виде костных телец на периферии глазного дна обнаруживают почти у всех больных с амаврозом Лебера в возрасте 8–10 лет, однако эти отложения могут быть очень мелкими, напоминают сыпь при краснухе. Диск зрительного нерва, как правило, бледный, сосуды сетчатки сужены. Изменения на глазном дне обычно прогрессируют, но в отличие от типичного пигментного ретинита функциональные изменения (острота зрения, поле зрения, ЭРГ) обычно остаются такими же, как при первоначальном осмотре. Со временем, после 15 лет, у больных с амаврозом Лебера может развиться кератоконус.
При микроскопическом исследовании выявляют субретинальные включения, состоящие из отторгнутых наружных сегментов фоторецепторов и макрофагов, на участках, соответствующих офтальмоскопически видимым белым пятнам. Наружные сегменты палочек отсутствуют, сохраняется небольшое количество измененных колбочек, другие клеточные элементы представляют собой недифференцированные фоторецепторы и эмбриональные клетки пигментного эпителия.
Причиной заболевания является отсутствие дифференциации клеток пигментного эпителия и фоторецепторов.
Дифференциальную диагностику проводят с доминантной атрофией зрительного нерва, при которой прогноз относительно зрения значительно лучше, а также с подобными изменениями при краснухе и врожденном сифилисе.
Основным симптомом врожденного амавроза Лебера, на котором основана дифференциальная диагностика, является либо нерегистрируемая, либо резко субнормальная ЭРГ, в то время как при атрофии зрительного нерва, сифилисе и краснухе ЭРГ либо нормальная, либо субнормальная. При врожденном амаврозе Лебера возможны различные распространенные неврологические и нейродегенеративные нарушения, церебральная атрофия, отмечаются задержка умственного развития, болезни почек. Однако интеллектуальное развитие детей с врожденным амаврозом Лебера может быть нормальным.
Фоторецепторные дисфункции. Дисфункции палочковой системы. Врожденная стационарная ночная слепота. Врожденная стационарная ночная слепота, или никталопия (отсутствие ночного зрения), – непрогрессирующее заболевание, причиной которого является дисфункция палочковой системы. При гистологическом исследовании структурных изменений в фоторецепторах не выявляют. Результаты электрофизиологических исследований подтверждают наличие первичного дефекта в наружном плексиформном (синаптическом) слое, так как нормальный палочковый сигнал не достигает биполярных клеток. Выделяют различные типы стационарной ночной слепоты, которые дифференцируются по ЭРГ.
Врожденная стационарная ночная слепота с нормальным глазным дном характеризуется разными типами наследования: аутосомно–доминантным, аутосомно–рецессивным и сцепленным с Х–хромосомой.
Врожденная стационарная ночная слепота с изменением глазного дна. К этой форме заболевания относится болезнь Огуши – заболевание с аутосомно–рецессивным типом наследования, которое отличается от стационарной врожденной ночной слепоты изменениями на глазном дне, проявляющимися желтоватым металлическим блеском, более выраженным в заднем полюсе. Макулярная область и сосуды на этом фоне выглядят рельефно. После 3 ч темновой адаптации глазное дно становится нормальным (феномен Мицуо). После световой адаптации глазное дно вновь медленно приобретает металлический блеск. При исследовании темновой адаптации выявляют заметное удлинение палочкового порога при нормальной колбочковой адаптации. Концентрация и кинетика родопсина в норме.
Белоточечное глазное дно (fundus albipunctatus) сравнивают со звездным небом ночью, поскольку на средней периферии глазногодна и в макулярной области регулярно расположены мириады беловатых мелких нежных пятнышек (рис. 15.8). Заболевание с аутосомно–рецессивным типом наследования. На ФАГ выявляют фокальные области гиперфлюоресценции не связанные с белыми пятнами, которые на ангиограммах не видны.
В отличие от других форм стационарной ночной слепоты при белоточечном глазном дне отмечено замедление регенерации зрительного пигмента как в палочках, так и в колбочках. Амплитуда фотопических и скотопических ?– и b–волн ЭРГ снижена при стандартных условиях регистрации. После нескольких часов темновой адаптации скотопический ответ ЭРГ медленно возвращается к норме.
Дисфункции колбочковой системы (синдром колбочковой дисфункции) проявляются нарушением цветовосприятия или полной ахромазией (невосприятием цветового спектра; см. главу 4).
