Воспалительные заболевания глаз
Кератиты и кератоувеиты. При воспалительном процессе в роговице очень важно провести исследование слезной жидкости, прежде всего определить содержание в ней иммуноглобулинов трех основных классов. В нормальной слезной жидкости обязательно присутствует IgA (5–20 мг%), частично связанный с секреторным компонентом; IgG обнаруживают редко (примерно у 30% в популяции) и обычно в низких концентрациях (до 10 мг%). IgM в норме обычно отсутствует или, как и IgG, присутствует в следовых количествах, которые можно выявить только с помощью высокочувствительных тестов.
Повышение концентрации иммуноглобулинов в слезной жидкости свидетельствует об активации местного (MALT–опосредованного) иммунитета, причем подъем уровня IgA и особенно обнаружение IgM чаще всего обусловлены развитием острого инфекционного процесса в роговице, а наличие IgG – хронической инфекцией или развитием аутоиммунного компонента. Умеренное повышение секреции IgA чаще всего имеет компенсаторный характер и редко ассоциируется с неблагоприятным прогнозом заболевания.
Патогенетически неблагоприятным признаком является дефицит IgA в слезной жидкости, отражающий недостаточность местного иммунитета. Установлено, что при офтальмогерпесе значительное снижение уровня IgA в больном глазу (по сравнению с содержанием его в парном, клинически интактном, глазу) может служить прогностическим критерием изъязвления роговицы и является показанием к проведению заместительной ?–глобулинотерапии (местно в инъекциях) и строгим противопоказанием к применению кортикостероидов. Гиперпродукция IgA (концентрация его в слезной жидкости больного глаза в 2–3 раза выше, чем в парном глазу) отмечается преимущественно при дисковидных кератитах без изъязвления. В случаях одновременного повышения уровня IgA в слезной жидкости (до 60 мг% и выше) и сыворотке (более 500 мг%) патогенетически обосновано применение кортикостероидной терапии в сочетании с противовирусными препаратами.
При вирусных кератитах очень важным фактором иммунной защиты является интерферонообразование. У больных офтальмогерпесом ИФН–? в слезной жидкости выявляют редко (не более чем у 20%), в сыворотке – по–разному – от отсутствия до обнаружения у 80% больных (по данным разных авторов). Ослабление способности к продукции ИФН–? сопряжено с тяжелым течением и частыми рецидивами вирусиндуцированных кератитов и кератоувеитов. Этим объясняется высокая терапевтическая эффективность интерферонотерапии. Наиболее целесообразно применение индукторов интерферона (например, полудана, актипола), стимулирующих выработку эндогенного цитокина. Введение экзогенного интерферона (лекарственная форма) может привести к ослаблению интерфероногенеза и соответственно к снижению лечебного эффекта.
Наряду с дефицитом интерферонообразования при кератитах может отмечаться выраженное усиление продукции ФНО–? в сыворотке (до 700–1.000 пкг/мл) и слезной жидкости (до 70–100 пкг/мл), например при ассоциации воспалительного процесса в роговице с хроническим гепатитом В. Предполагают, что гииерпродукция этого провоспалительного белка наряду с цитодеструктивным действием вируса может способствовать развитию аутоиммунного компонента и внести существенный вклад в развитие тяжелой стромалыюй патологии роговицы.
Установлены критерии, позволяющие прогнозировать течение кератитов, основываясь на определении уровня нротивороговичных антител с помощью РНГА. Титры антител в слезной жидкости в пределах 1:32–1:128 (при отсутствии аутоантител в крови и слабой клеточной сенсибилизации) расцениваются как нормальная ткансспецифическая реакция и ассоциируются с благоприятным исходом заболевания. Гиперпродукция антител в слезной жидкости (титры больше 1:512) в сочетании с системными аутоиммунными реакциями часто сопровождается изъязвлением роговицы. Отсутствие или низкие уровни нротивороговичных антител в слезной жидкости и сыворотке (меньше 1:8–1:16) при клинической картине тяжелого стромального кератита свидетельствуют о неадекватном ослаблении местного иммунитета (подобно дефициту IgA в слезной жидкости) и/или образовании патологических ЦИК, способствующих формированию поствоспалительных бельм.
При вирусиндуцированных кератитах, а также кератоувеитах и увеитах одним из главных патогенетических факторов является специфический противоинфекционный иммунитет. Показано значительное ослабление его клеточного звена у больных с рецидивирующими стромальными кератитами и язвами роговицы, у которых атаки офтальмогерпеса перемежаются с экстраокулярными проявлениями инфекции (herpes labialis и др.) или сопутствуют им. Гуморальный ответ при этом, как правило, сохраняется (антитела классов IgG и IgM, антитела к ранним неструктурным белкам вируса). Титры вируснейтрализующих антител достигают 1:160–1:320, но они не защищают от инфекции, что подтверждает основное значение клеточного иммунитета ари герпесе в целом.
Вместе с тем при часто рецидивирующих герпетических кератоувеитах и увеитах угнетение специфического клеточного иммунитета наблюдается сравнительно редко (25% больных); у большинства таких пациентов отмечается антигениндуцированная гиперреактивность, особенно в начале рецидива, о чем свидетельствует резкое усиление бласт–трансформации лимфоцитов в ответ на инактивированный вирус (in vitro). Обычно оно сочетается с низкими титрами противовирусных антител и более редким обнаружением вирусного антигена в конъюнктиве, что позволяет предположить доминирование иммунопатологического компонента. Для больных с такими формами кератоувеитов и увеитов характерна полисенсибилизация к антигенам офтальмотропиых возбудителей (вирус простого герпеса, туберкулин, токсоплазмин).
Обсуждается несколько возможных путей формирования иммунодефицитного состояния при офтальмогерпесе. Получены данные о том, что во время реактивации инфекции наблюдается дефицит продукции ИЛ–1 и ИЛ–2 (медиаторов, необходимых для нормального иммунопролиферативиого ответа) и снижается способность лимфоцитов отвечать на эти цитокины in vitro, что в целом обусловливает нарушение интерлейкинзависимых этапов иммунологического реагирования.
При герпетической инфекции состояние иммунодефицита характерно и для межрецидивного периода. Однако в этот период основное значение имеет нарушение естественной резистентности – местного, секреторного иммунитета, антителозависимой и естественной цитотоксичности, что, по–видимому, связано с генетически детерминированными дефектами иммунной системы. Оптимизация лечения достигается за счет применения иммуностимулирующих и иммунокорригирующих средств (тактивин, тималин, полудан. актипол, имунофан, герпетическая поливакцина).
Увеиты. Иммунопатология является одним из ключевых этиопатогенетических факторов воспалительных заболеваний сосудистой оболочки и сетчатки. Известно, что причиной развития эндогенных увеитов часто бывают хронические или острые инфекции, для которых характерны сдвиги практически во всех звеньях естественного и адаптивного иммунитета: туберкулез, токсоплазмоз, простой герпес, цитомегаловирус, грипп; в последние годы установлено офтальмотропное действие энтеровирусов и вируса гепатита В.
Иммунные нарушения могут быть как предпосылкой развития, так и следствием инфекционного процесса. При увеитах наблюдаются стимуляция местной и/или системной продукции и нарушение баланса про– и противовоспалительных цитокинов, дефекты в системе интерферонов (дефицит или, наоборот, гиперпродукция ИФН–? и/или ИФН–?), ослабление Т–клеточного иммунитета, особенно его хелперного звена, дисиммуноглобулинемия (в сыворотке и слезной жидкости), повышение концентрации ЦИК и т. д.
Успехи в изучении цитокинов позволили расшифровать основные звенья патогенеза увеитов, остававшиеся длительное время неясным. Главными медиаторами воспаления, по мнению большинства исследователей, являются ФНО–? и ИЛ–1?. В опытах на животных установлено, что интраокулярные инъекции этих цитокинов индуцируют увеиты, а последующее введение антител к ФНО или антагониста рецептора ИЛ–1b супрессирует воспаление. Экспериментально установлен также увеитогенный эффект ИЛ–8, цитокина, обладающего выраженной хемотаксической активностью для лейкоцитов и посредством этого участвующего в развитии воспаления. Другие цитокины, такие как ИЛ–6, ИЛ–10, трансформирующий фактор роста – ТФР–?1, ИЛ–4, ИФН–?, ИФН–?, проявляют неоднозначный, дозозависимый эффект, в разных условиях усиливая или, наоборот, супрессируя внутриглазное воспаление. Показано, например, что первичное введение ИЛ–6 в стекловидное тело индуцирует развитие увеитов у крыс, однако при повторных инъекциях, наоборот, формируется резистентность к заболеванию. Объяснением этого могут служить особые свойства ИЛ–6: являясь типичным цитокином воспаления, он ограничивает выработку других провоспалительных цитокинов, что определяет его двойственную патогенетическую роль.
В патогенезе эндогенных увеитов важное значение имеет аутоиммунный компонент. Развитие аутоиммунных реакций сопряжено с ослаблением Т–супрессорного звена и изменением соотношения иммупорегуляторных субпопуляций Т–клеток. Косвенным показателем аутоиммунного процесса может служить повышение индекса CD4/CD8 (до 2,0 и выше), тогда как при "чисто" инфекционных увеитах он часто бывает ниже нормы (меньше 1,0).
Главными свидетельствами аутоиммунизации являются клеточный иммунный ответ и антитела, направленные против тканей глаза. К наиболее активным увеитогенным антигенам глаза относится S–антиген сетчатки. Установлено, что аутоиммунные реакции, индуцированные этим белком, наблюдаются только при наличии изменений на глазном дне. Этот факт учитывают при иммунодиагностике вовлечения сетчатки в патологический процесс у пациентов с помутнением оптических сред в тех случаях, когда офтальмоскопия не может быть проведена.
Иммунный ответ на S–антиген развивается при увеоретинитах разной этиологии: токсоплазмозных, герпетических, туберкулезных, ассоциированных с синдромами Бехчета, Фогта–Коянаги–Харады, гепатитом В или С, а также увеитами неясной природы. Значительно реже S–аутоиммунизацию обнаруживают при ревматоидных увеитах, практически не выявляют при синдроме Фукса, болезни Стилла, увеитах, вызванных вакциной БЦЖ.
На материале изучения герпетических и туберкулезных увеоретинитов показано, что хронические вялотекущие процессы характеризуются усилением иммунного ответа на инфекционный агент и S–антиген. При туберкулезе глаз "чистую" инфекцию диагностируют лишь у 30% больных с редко рецидивирующими и у 5% – с часто рецидивирующими увеитами. Патогенетическая роль аутоиммунного компонента подтверждается выявлением очаговых реакций (обострение увеита в ответ на внутрикожное введение туберкулина) на фоне смешанной сенсибилизации к туберкулину и S–антигену в 100% случаев. У больных, у которых отсутствуют признаки аутоиммунизации, независимо от напряженности противоинфекционного ответа, очаговые реакции наблюдаются значительно реже.
Среди эндогенных увеитов принято выделять собственно аутоиммунные формы: факогенные воспаления в сосудистом тракте глаза, увеиты, ассоциированные с синдромами Бехчета, Фогта–Коянаги–Харады, некоторые формы периферических увеитов. При этих заболеваниях явно доминируют аутоиммунные реакции (тканеспецифические, иногда межорганные), повышены концентрации ЦИК малых размеров (наиболее патогенных). Однако и в этих группах значение инфекций как пускового фактора полностью не исключается.
Иммунопатологические реакции являются одним из главных факторов в механизме поражения второго глаза у больных с односторонними увеитами. Установлено, что ведущую роль в этом процессе играют системные нарушения иммунитета. Показателями риска развития заболевания парного глаза могут служить длительное выявление клеточного иммунного ответа (в РТМЛ) на S–антиген или другие аутоантигены сетчатки; обнаружение одновременно двух классов антител к S–антигену (IgG и IgM) и антител к ДНК (у детей); повышение в сыворотке концентрации IgG и ЦИК, в том числе специфических, содержащих S–антиген и антитела к нему.
Рассмотрим концепцию патогенетического механизма билатеризации эндогенного увеита. В условиях нарушения ГОБ больного глаза отмечаются выход в циркуляцию тканеспецифических антигенов, появление в крови сенсибилизированных лимфоцитов и антител. При ослаблении Т–супрессорного звена и под воздействием инфекций, вакцин и т. п. происходит усиление системных аутоиммунных реакций, что в итоге приводит к поражению второго глаза по типу классического экспериментального аутоиммунного увеита. Ключевую роль в этом процессе играют провоспалительные цитокины. Известно, что ФНО–? и ИЛ–1? проявляют дистанционные эффекты и способны вызывать изменения в эндотелии сосудов ГОБ, повышая его проницаемость, активируя молекулы клеточной адгезии и таким образом способствуя миграции воспалительных клеток в парный глаз.
Локальные иммунологические сдвиги, оказывающие существенное влияние на течение патологического процесса в больном глазу, играют значительно меньшую роль в билатеризации увеита. Недостаточно ясен механизм развития содружественной иммунной реакции, которую выявляют при исследовании слезной жидкости парного глаза (в ней нарушается секреция иммуноглобулинов и некоторых цитокинов, обнаруживаются антитела). Предполагают, что этот феномен отражает субклинические изменения в структурах парного глаза, переход которых в клиническую форму ассоциируется с активацией иммунопатологических реакций на уровне всего организма.
Необходимость использования при лечении увеитов иммунотропных препаратов не вызывает сомнения. При выборе препаратов следует учитывать особенности иммунного статуса пациента.
Для подавления аутоиммунных реакций необходимо применять иммуносупрессоры (кортикостероиды, цитостатики, циклоспорин A, FK–506). Однако при их необоснованном использовании, например дексаметазона при увеитах у больных с ослабленным местным иммунитетом (низкие уровни IgA и отсутствие тканеспецифических антител в слезной жидкости в активный период заболевания), повышается риск развития постувеальных осложнений, в частности хориоретинальных дистрофий.
В некоторых ситуациях для устранения иммунодефицитных состояний необходимо применить иммуностимуляторы. С этой целью используют индукторы интерферона, тактивин, левамизол и т. д. Следует учитывать, что чрезмерная иммуностимуляция или "заместительная" цитокинотерапия также могут вызвать осложнения. Накоплены, например, многочисленные данные, свидетельствующие об изменениях в структурах глаза (внутриглазные кровоизлияния, ретинопатия и ретинит, нейропатия, неоваскулярная глаукома и др.) вследствие применения препаратов интерферона у больных гепатитами и другими соматическими заболеваниями.
Оптимальным представляется применение иммунокорректоров – средств, позволяющих добиться нормализации исходно нарушенных параметров иммунитета (ослабить гиперреактивность и повысить сниженные показатели, не влияя на нормальные). К таким препаратам относятся миелопид, имунофан; иммунокорригирующий эффект могут дать тактивин, левамизол, полудан, экстракорпоральные методы (плазмаферез, гемосорбция) в комплексе с малыми дозами кортикостероидов.
