Глава 26 Система комплемента и формирование видового иммунитета

Глава 26

Система комплемента и формирование видового иммунитета

Свежая сыворотка крови, как это было установлено Г. Наталлом в 1888 г., обладает отчетливой бактерицидной активностью в отношении многих видов бактерий. Бактерицидный эффект зависит от наличия в ней ряда веществ, но главным образом от присутствия антител и особенно фактора, содержание которого, в отличие от антител, не связано со специфическим иммунным ответом, а его количество в крови не увеличивается при иммунизации. Ж. Борде назвал этот фактор алексином (лат. alexo – защищаю), а П. Эрлих – комплементом (лат. complementum – дополнение). Последнее название сейчас стало общепринятым. Комплемент является нормальной составной частью сыворотки крови. Он обладает относительно слабой видовой специфичностью, его активность у различных животных варьирует и является функцией количественного содержания различных компонентов системы комплемента в данной сыворотке.

Изучение природы и механизма действия комплемента показало, что он состоит из различных белковых компонентов, отличающихся друг от друга по ряду признаков. В связи с этим, термином «комплемент» обозначают целый комплекс иммунной системы. Комплемент – большая группа взаимодействующих между собой белков и гликопротеидов сыворотки крови, имеющихся у всех позвоночных. На их долю приходится около 10 % общего количества белков сыворотки. Компоненты системы комплемента опосредуют процессы воспаления, опсонизируют чужеродные материалы для их последующего фагоцитоза и участвуют наряду с макрофагами в непосредственном уничтожении микроорганизмов и различных других клеток. Системы макрофагов и комплемента тесно взаимодействуют между собой и с другими компонентами иммунной системы. Комплемент представляет собой особую многокомпонентную систему, которая активируется с помощью механизмов ограниченного протеолиза. К настоящему времени обнаружены и изучены следующие факторы этой системы.

1. Девять белков, составляющих собственно комплемент и обозначаемых поэтому буквой С: С1…С9, причем С1-компонент состоит из трех белковых субъединиц (C1q, C1r, C1s), все остальные представляют собой единичные белковые молекулы. В составе молекулы C1q имеется рецептор для связывания с Fc-фрагментом молекулы антитела. Антитела, относящиеся к иммуноглобулинам различных классов, взаимодействуют с комплементами с различной степенью активности. Белки С5, С6, С7, С8 и С9 участвуют в организации мембрано-атакующего комплекса.

2. Регуляторные белки: С1Е1, C4bp, фактор Н (глобулин ?1Н), фактор I (инактиватор C3b/C4b), белок S.

3. Факторы, участвующие в альтернативном пути активации системы комплемента: фактор В (протеиназа), фактор D (гликопротеин), фактор Р (пропердин) – ?-глобулин, его обнаружил в 1954 г. Л. Пиллемер. Этот белок, образуя комплекс с эндотоксином, в присутствии ионов Mg²⁺ разрушает С3, поэтому был назван пропердином (лат. pro и perdere – подготовлять разрушение). Пропердин стабилизирует С3-конвертазу альтернативного пути. Характеристика основных компонентов системы комплемента дана в табл. 9.

Ни одна другая система крови, пожалуй, не имеет такого разнообразия специфических рецепторов, активаторов и ингибиторов, как система комплемента. Наличие такого рецепторного аппарата, а также мембранных и внемембранных активаторов и регуляторов активности позволяет этой системе осуществлять гибкое взаимодействие клеточных и гуморальных факторов, от которых зависит проявление активности всей системы комплемента. Известны три пути активации системы комплемента: классический, альтернативный и с использованием механизма С1-шунта.

Классический путь активации реализуется при наличии в организме антител к данному антигену. Однако связывать С1 и инициировать классический путь могут не все классы антител. Такой способностью обладают антитела классов IgG и IgM, а антитела классов IgE, IgD и IgA – нет. Более того, при некоторых обстоятельствах антитела класса IgA могут подавлять активацию комплемента антителами IgG. С образовавшимся комплексом антиген + антитело взаимодействует компонент C1q. Присоединение антигена к активному центру молекулы антитела меняет конформацию иммуноглобулина, и его рецептор на Fc-фрагменте становится доступным для связывания с C1q. Таким образом, в присутствии ионов Ca²⁺ возникает комплекс антиген + антитело + С1. Он взаимодействует вначале с компонентом C4, а затем в присутствии ионов Mg²⁺ к нему присоединяется компонент С2, и образуется сложный комплекс антиген + антитело + С1С4С2.

Таблица 9

Характеристика основных компонентов системы комплемента

Одним из центральных событий активации системы комплемента является присоединение компонента С3, после которого весь этот комплекс приобретает способность прилипать к различным частицам и клеткам, в том числе к эритроцитам и фагоцитам (эффект иммунного прилипания). Чужеродное вещество под влиянием этого комплекса опсонизируется, т. е. подвергается более активному фагоцитозу и цитотоксическому действию. Однако для их проявления требуется присоединение остальных компонентов комплемента.

Участие комплемента в защите от микроорганизмов вовлекает по крайней мере три различных механизма: лизис бактерий, активацию всего аппарата макрофагов и воспаление. Лизис бактерий происходит после присоединения к комплексу антиген + + антитело + С1С4С2С3 остальных компонентов (C5, C6, C7, C8 и C9): компонент С5 расщепляется особым белком на компоненты С5a и С5b. Компонент C5a участвует в формировании воспалительного процесса, а компонент C5b инициирует образование мембрано-атакующего комплекса (МАК): C5bC6C7C8C9. Согласно общепринятому мнению, этот комплекс погружается в двойной липидный слой мембраны и формирует канал, по которому в клетку проникает вода, макромолекулярные компоненты клетки выходить по нему не могут, клетка набухает и лопается.

В инициации воспаления и активации фагоцитоза участвуют другие компоненты системы комплемента. Особый белок С3-конвертаза расщепляет С3 на два биологически активных фрагмента – C3a и С3b. Фиксация C3b на бактериальной клетке обусловливает эффект иммунного прилипания. Фагоциты прикрепляются к клетке в области, покрытой C3b, и, выделяя гидролитические ферменты, убивают и фагоцитируют бактериальную клетку, если она не подвергается лизису. В свою очередь С3а и фрагменты других компонентов, освобождающиеся в процессе активации комплемента, вызывают хемотаксис фагоцитов. Воздействуя на мастоциты, эффекторы комплемента вызывают освобождение гистамина, серотонина и других биологически активных веществ, что приводит к развитию очага воспаления.

Альтернативный путь активации системы комплемента реализуется, когда еще нет антител к данному антигену, т. е. при первичном контакте с возбудителем. Cчитается, что в инициации и контроле активации по альтернативному пути участвуют не менее 6 белков: фактор В, фактор D, пропердин, а также регуляторные белки – фактор Н и фактор I и компонент С3, который играет центральную роль в обоих путях активации.

Альтернативный путь индуцируется ЛПС и любыми другими микробными антигенами (вирусными, бактериальными, антигенами грибов, простейших и т. п.). В этом случае не участвуют компоненты С1, С4, С2, и другая конвертаза расщепляет С3 на его субкомпоненты C3a и C3b. На этом уровне и происходит смыкание альтернативного пути активации комплемента с классическим (рис. 61).

Существует и третий механизм активации комплемента. Он обнаружен при исследовании сыворотки свиней, дефицитных по С4-компоненту. Этот путь не связан с образованием С3-конвертазы, но для инициации каскада последовательных реакций необходима активация С1. Поэтому механизм этот, пока еще мало изученный, был назван механизмом С1-шунта. Таким образом, система комплемента выполняет следующие функции:

Рис. 61

1. Лизис чужеродных клеток, включая бактерии.

2. Опсонизация чужеродных клеток, включая бактерии, которые становятся более доступными для макрофагов благодаря феномену иммунного прилипания (он обусловлен фиксацией на клетках С3b, в меньшей степени – C4b, C5b, C3bi (один из продуктов расщепления фактора С3), C2-компонентов и фрагментов комплемента).

3. Стимуляция хемотаксиса (она обусловлена действием C5a, в меньшей степени – С3b, фрагмента Ва (продукта расщепления фактора В), комплекса С5b, С6, С7).

4. Стимуляция фагоцитоза – обусловлена присоединением к иммунному комплексу C1q или C3b.

5. Повышение сосудистой проницаемости (C5a, C3а).

6. Стимуляция анафилотоксинами (С5а, С3a) внутриклеточных процессов, в результате которых из мастоцитов выбрасываются биологически активные соединения (гистамин, брадикинин, серотонин, лейкотриены и т. п.), которые обусловливают развитие воспаления.

Лизоцим усиливает антибактериальную активность комплекса антитело – комплемент. При взаимодействии антител и комплемента образуется сферопласт, а затем лизоцим его лизирует (разрушает оставшуюся часть пептидогликана).

Взаимосвязь системы комплемента и макрофагов проявляется и в том, что многие компоненты и регуляторы системы комплемента синтезируются макрофагами: С1q, C2, C4, C5, факторы B, D, P, ингибиторные факторы I, H, C1-инактиватор (гены С2, С4 и фактора В связаны с седьмым локусом главной системы гистосовместимости).