Глава 37
Роль цитокинов, лимфокинов, интерлейкинов в регуляции активности иммунной системы
Для всех форм иммунного ответа требуется согласованное взаимодействие основных факторов иммунной системы: макрофагов, В-лимфоцитов, Т-лимфоцитов, NK-клеток, нулевых клеток (К-клеток), системы комплемента, интерферонов, главной системы гистосовместимости, а также антител. Взаимодействие между ними осуществляется с помощью разнообразных синтезируемых и секретируемых медиаторов. Все иммунокомпетентные клетки несут на своих мембранах уникальные рецепторы, с помощью которых они распознают и воспринимают сигналы от других иммунных клеток, перестраивают свой метаболизм, синтезируют или устраняют свои собственные рецепторы. Благодаря этим химическим сигналам-медиаторам все клетки иммунной системы функционируют как хорошо отлаженный симфонический оркестр, в котором в качестве дирижеров постоянно выступают то одна, то другая, а чаще всего – одновременно несколько ее частей. Благодаря прямой и обратной связи между различными субпопуляциями клеток иммунной системы, осуществляемой как путем прямого контакта, так и через различные факторы активации, пролиферации, дифференциации и презентации (представления), обеспечивается устойчивый механизм саморегуляции всей иммунной системы. Медиаторы, вырабатываемые клетками иммунной системы и участвующие в регуляции ее активности, получили общее название цитокинов (греч. kytos – клетка, kineo – приводить в движение). Их подразделяют на монокины – медиаторы, продуцируемые моноцитами и макрофагами, и лимфокины – медиаторы, секретируемые активированными лимфоцитами. Лимфокины представляют собой белки и пептиды, не относящиеся к иммуноглобулинам. Для тех лимфокинов, которые химически идентифицированы и получены в чистом виде, в 1979 г. было предложено название интерлейкинов, они обозначаются номерами – 1 – 20.
Интерлейкины – семейство биологически активных гормоноподобных белковых молекул, различных по структуре и функциям, которые участвуют в регуляции иммунитета и воспалительных процессов. В отличие от антител их структура не определяется структурой антигена, индуцирующего их синтез и секрецию. Синтез интерлейкинов побуждается действием не только антигенов, но и других факторов, в том числе и самих интерлейкинов. Они синтезируются при различных иммунных ответах, инфекционных процессах, повреждении тканей.
Все интерлейкины полифункциональны, а их действие опосредуется различными клеточными поверхностными рецепторами. Наиболее полно изучены следующие интерлейкины.
Интерлейкин-1 (IL-1). Белок с молекулярной массой 17,5 кД, синтезируется макрофагами, моноцитами, дендритными, эндотелиальными и эпителиальными клетками, NK-клетками, фибробластами, астроцитами. IL-1 является фактором активации лимфоцитов, кофактором роста и созревания Т– и В-лимфоцитов. Активирует Т– и В-лимфоциты, NK-клетки, вызывает хемотаксис макрофагов, нейтрофилов и лимфоцитов, обладает пирогенным действием. IL-1 индуцирует синтез IL-2, IL-4, IL-6, ?-интерферона, экспрессию рецепторов IL-2. Существует два варианта интерлейкина-1 – IL-1? и IL-1?; они кодируются разными генами. Синтез IL-1 индуцируется ЛПС, митогенами, а также нейро– и иммунопептидами.
Интерлейкин-2 (IL-2). Белок с молекулярной массой 15 кД. Синтезируется только активированными Т-клетками, стимулирует рост и созревание активированных Т-клеток и образование ими лимфокинов; стимулирует активность Т-цитотоксических клеток, NK-клеток, моноцитов. Является кофактором пролиферации В-лимфоцитов, стимулирует их созревание и защищает клетки от апоптоза.
Интерлейкин-3 (IL-3). Синтезируется активированными Т-клетками. У мышей имеет молекулярную массу 28 кД (у человека она не определена). IL-3 стимулирует рост полипотентных стволовых кроветворных клеток и их специализированных потомков. Стимулирует «дыхательный взрыв» фагоцитирующих клеток; необходим для поддержания роста клеток-предшественников В-лимфоцитов и мастоцитов.
Интерлейкин-4 (IL-4). Белок, у мышей с молекулярной массой 15 – 20 кД. Синтезируется и выделяется активированными Т-клетками, мастоцитами, линией В-лимфоцитов, служит кофактором стимуляции антителообразования; является фактором роста Т-лимфоцитов, стимулирует антигенпредставляющие функции макрофагов и В-лимфоцитов, а также является фактором роста для предшественников кроветворных клеток.
Интерлейкин-5 (IL-5). Белок, у мышей с молекулярной массой 45 – 60 кД. Синтезируется Т-клетками. Является фактором, заменяющим Т-хелперные клетки. Стимулирует пролиферацию активированных В-лимфоцитов и их созревание, а также секрецию антител, стимулирует рост и созревание Т-цитотоксических лимфоцитов, рост и созревание эозинофилов.
Интерлейкин-6 (IL-6). Белок с молекулярной массой у человека 19 – 34 кД. Синтезируется Т-лимфоцитами, макрофагами, моноцитами, фибробластами, некоторыми опухолевыми клетками, а также гибридомами. Является фактором роста плазмоцитmом и гибридmом. Стимулирует образование антител В-лимфоцитами, синтез молекул МНС класса I на фибробластах, синтез некоторых белков клетками печени, является кофактором стимуляции роста Т-лимфоцитов.
Интерлейкин-7 (IL-7). Идентифицирован как фактор, поддерживающий рост пре-В-лимфоцитов, поэтому получил название лимфопоэтина 1. Белок с молекулярной массой у мышей 25 кД.
Интерлейкин-8 (IL-8). Идентифицирован как гранулоцитный хемотаксический фактор. Стимулирует активность нейтрофилов. Белок с м. м. 8,8 кД. Основные продуценты – лимфоидные и макрофагальные клетки. Его синтез индуцируют бактериальные антигены, IL-1, фактор некроза опухолей.
Особый интерес среди интерлейкинов представляет так называемый нейролейкин, используемый нервной и иммунной системами. Нейролейкин продуцируют активированные Т-лимфоциты; являясь медиатором трофической связи через нервно-мышечный синапс, он стимулирует дифференцировку В-лимфоцитов в антителообразующие клетки, т. е. ведет себя как интерлейкин. По-видимому, семейство интерлейкинов будет пополняться новыми представителями, среди которых могут оказаться медиаторы, опосредующие взаимодействие и взаиморегуляцию иммунной, нервной и эндокринной систем.
В последние годы установлено, что IL-1 продуцируют нейроны головного мозга, периферические симпатические нейроны и норадренергические клетки мозгового вещества надпочечников. Он активирует гипоталамо-гипофизарно-адренокортикотропную систему и, по-видимому, способен изменять активность различных нейрогуморальных факторов.
