II.6.6.1 «Большие биологические часы»
Наши часы идут плохо, регулятор нашей жизни не соответствует своему назначению; это — дешевенький маятник, сделанный на скорую руку… Мы не приложили стараний к его обработке.
По нашему мнению, старение есть последний этап онтогенеза — индивидуального развития организма. Но если это так, то старение, как и онтогенез в целом, должно управляться «большими биологическими часами». Их существование было постулировано В.М. Дильманом и вслед за ним — А. Комфортом [75,60,416]. Поразительно, что, несмотря на колоссальные успехи молекулярной биологии и генетики последних десятилетий, мы по-прежнему ничего не знаем об устройстве этих «часов». Более того, мы даже не догадываемся, где они находятся. Наши знания об измерении времени живыми существами пока ограничиваются в основном суточным ритмом. Этот ритм обусловливается циклическими биохимическими реакциями, происходящими в эпифизе (у птиц) или в супрахиазматическом ядре гипоталамуса (у млекопитающих). Как в том, так и в другом случае измерение времени основывается на колебаниях концентраций определенных веществ в эпифизе или супрахиазматическом ядре, что вызывает затем циклическое изменение уровня в крови определенных гормонов, прежде всего мелатонина. Интересно, что с возрастом средняя концентрация мелатонина в крови и амплитуда его суточных колебаний неуклонно уменьшаются, причем этот процесс у людей начинается с 7 лет, являясь, по-видимому, одним из самых первых признаков старения [8]. По данным В.Н. Гладышева и сотрудников [152], у голого землекопа обнаруживаются большие аномалии в первичной структуре рецепторов мелатонина.
Однако измерение времени в часовой шкале, как это делает циркадный механизм, вряд ли годится, чтобы считать годы[22]. Здесь уместней было бы отслеживать, например, число лунных циклов, чтобы, в частности, регулировать периодичность менструального цикла у женщин [323].
В нашей повседневной жизни мы сверяем свои часы с эталоном — устройством, основанным на скорости радиоактивного распада. Невероятно, чтобы такой механизм использовали живые организмы. Однако в них происходят кое-какие другие спонтанные химические процессы, которые могли бы лежать в основе механизма, измеряющего годы.
Такова, например, L?D изомеризация аминокислот в долгоживущих белках. У китов описаны кристаллины — белки хрусталика, возраст которых соизмерим с максимальным возрастом самого животного, т. е. порядка двух веков [101]. Исходно все аминокислоты в кристаллине являются L-изомерами. С годами происходит самопроизвольная изомеризация L-аминокислот в их D-изомеры. Для аспартата она наиболее быстрая (около 2 % за 10 лет). Биологический счетчик лет можно было бы сделать из белка типа кристаллина и какого-то устройства, измеряющего содержание D-аспартата в этом белке. У нас с вами есть, кроме кристаллинов, еще ряд белков, образующихся раз и навсегда. Подобные белки найдены в зубной эмали, белом веществе мозга, аорте, артериях, коже, хрящах, костях, сухожилиях. Таков также белок эластин [314].
Дезамидирование аспарагина и глютамина в белках также может быть спонтанным. В этом случае показано, что скорость такого процесса зависит от конформации белка, которая в свою очередь определяется последовательностью аминокислотных остатков, из которых построен белок. При этом скорость спонтанного дезамидирования варьирует от нескольких часов до 100 лет. Н.И. и А.Б.
Робинсоны, посвятившие описанию этого явления ряд статей и специальную книгу [281–284], полагают, что в аминокислотной последовательности белка скрыты «молекулярные часы», неумолимо отсчитывающие срок его жизни.
Еще одним претендентом на часовой механизм может быть процесс спонтанного гликирования белков. В его основе лежит химическая реакция сахара с ?-аминогрупой остатка аминокислоты лизина в различных белках. В результате дальнейших превращений, развязанных этим процессом (в нем участвуют АФК [235,52,51]), получается пентозидин (продукт соединения лизина с аргинином), карбоксиметиллизин и карбоксиэтиллизин. Все эти вещества объединяются английским сокращением AGE (advanced glycation end products, в переводе «конечные продукты гликирования») [314]. Сиван и сотрудники показали, что уровень AGE в эластине межпозвоночных дисков при старении возрастает в той же пропорции, что и количество D-аспартата [314].
Есть одно существенное для нас отличие между, с одной стороны, D-аспартатом (и продуктами дезамидирования) и AGE, с другой. Для AGE существуют специальные рецепторы (RAGE) [13,274], т. е. наш организм умеет измерять уровень AGE. Поскольку этот уровень линейно зависит от возраста, то с помощью RAGE организм мог бы отслеживать свой возраст[12]. В общем-то, сказанного достаточно, чтобы представить себе биологические часы, измеряющие годы. Для этого надо взять 1) белок типа кристаллинов или эластина, время жизни которого соизмеримо с продолжительностью нашей жизни и 2) RAGE, специфичный к какому-нибудь из AGE в этом белке. Далее необходимо, чтобы комплекс RAGE и белка, содержащего AGE, запускал апоптоз, как это, по-видимому, происходит при активации апоптоза при бактериальном заражении, когда участвует один из рецепторов, принадлежащих к группе RAGE [274]. Если все события, перечисленные выше, происходят в клетках, производящих «первичный ювенильный гормон», и эти клетки, наподобие нервной, не умеют размножаться, то с возрастом их популяция будет уменьшаться, что повлечет за собой снижение уровня ювенильного гормона в организме.
Данная схема предполагает, что такие значительные отрезки времени, как месяцы и годы, измеряются не одной клеткой, а большой их группой, особым морфологическим образованием типа супрахиазматического ядра гипоталамуса (или эпифиза, вырабатывающего мелатонин — гормон суточного ритма). Кстати, как мы уже отмечали выше, уровень мелатонина, антиоксиданта и индуктора целой группы ферментов антиоксидантной системы клетки, медленно, но верно снижается при старении, что и положено ювенильному гормону. Более того, мелатонин обладает геропротекторным эффектом [406,262,3,143]. Другой интригующий поворот того же сюжета — способность некоторых RAGE связывать ?-амилоид, белок, играющий ключевую роль в болезни Альцгеймера) [13,274]. Если подобное свойство присуще также и тем RAGE, что служат одной из деталей “больших биологических часов”, то эту страшную болезнь можно отнести к прогериям, т. е. случаям ускоренного старения организма, когда “большие часы” начинают спешить [436]. К сожалению, уровень наших знаний о работе «больших часов» еще слишком низок, чтобы вмешаться в их работу и таким способом изменить сбившийся отсчет времени.
Следует подчеркнуть, что первичный ювенильный гормон по всей вероятности запускает гормональный каскад, составленный из вторичных, третичных и т. д. ювенильных гормонов, которые умножают сигнал первичного гормона и передают этот сигнал тканям и органам. Совсем недавно был выяснен механизм контроля старения одним из таких вторичных ювенильных гормонов, а именно гонадотропин-рилизинг гормоном (ГРГ). В группе американского клеточного биолога Д. Кэя [399] было установлено, что старение сопровождается увеличением количества клеток микроглии (играющих роль мозговых фагоцитов) в одном из отделов гипоталамуса и активацией транскрипционного фактора NFkB в этих клетках. Под действием NFkB микроглия начинает продуцировать фактор некроза опухолей (ФНО), который атакует локализованные в том же отделе мозга нейроны, ответственные за синтез ГРГ. В нейронах есть свой NFkB, который активируется под действием ФНО. Эта активация, в свою очередь, стимулирует метилирование промотора гена ГРГ, что ведет к выключению синтеза ГРГ нейронами. А без ГРГ гипофиз не образует третичный ювенильный гормон — гонадотропин, требующийся для синтеза половых гормонов и еще целого ряда систем, действующих в молодом организме, но ослабляющихся при старении. Блокируя регуляторную цепочку, описанную выше, авторам удалось продлить жизнь мышей и затормозить развитие таких признаков старения, как саркопения, остеопороз, истончение кожи, появление сшивок в ткани сухожилий и ослабление памяти. Частичного торможения развития перечисленных признаков можно было достичь подкожным введением ГРГ старым мышам. Примечательно, что нейроны, образующие вторичный ювенильный гормон ГРГ, локализованы в гипоталамусе, т. е. там же, где супрахиазматическое ядро с его «часами» циркадного ритма.
