ГЛАВА II.9. SkQ и рак
Производные SkQ суть ароматические вещества, искусственно полученные человеком. В отношении подобных соединений всегда возникает вопрос об их канцерогенности, которая может быть обусловлена либо самим веществом, либо продуктами его деградации в организме.
В первом случае вещество должно вызывать рак при однократном введении в организм (так действует классический канцероген бензпирен), либо многократном введении, если исследуемое соединение способно накапливаться в организме. SkQ1, первый из серии наших веществ, используется в опытах на животных уже более 7 лет, и ни разу мы не наблюдали при его введении увеличения частоты появления опухолей или ускорение их развития [408,2]. Более того, как будет описано ниже, для определенных злокачественных образований канцерогенез удалось затормозить многократным введением животным SkQ1. Существенно, что SkQ1 не накапливается в организме, распадаясь в течение одного-двух дней после попадания в органы и ткани [315].
Во втором случае предполагается, что вводимое ароматическое вещество превращается в канцероген. Применительно к трифенилалкилфосфонию такая возможность была практически исключена уже упомянутыми выше опытами группы М. Мерфи В них было показано, что фосфониевая часть MitoQ выводится с мочой в неизменной форме. Что же касается другой, пластохиноновой части, то она должна расщепляться тем же путём, что и пластохинон, получаемый в заметных количествах с растительной пищей. Никаких указаний на какую-либо канцерогенность пластохинона в литературе найти не удалось. Кроме того, в рамках нашего проекта Н.Г. Колосовой и др. был поставлен эксперимент, свидетельствующий, что терапевтические дозы SkQ1 не вызывают индукции цитохрома P450 в печени крысы (по-видимому, из-за очень малых количеств SkQ 1) [429]. Именно этот цитохром участвует в превращениях ароматических соединений в канцерогены.
В то же время, были получены данные, указывающие на противоопухолевую активность SkQ1 по крайней мере в случаях некоторых раковых заболеваний.
(1) На культурах фибробластов, подвергнутых злокачественной трансформации, SkQ1 вызывал их превращение в нормальные клетки как по морфологии, так и по белковому составу [404].
(2) На мутантных мышах без белка p53, гибнущих от лимфом, SkQ1 тормозил развитие этих опухолей и в оптимальной концентрации (5 нмолей на кг веса животного в день) увеличивал на 30 % продолжительность жизни животных. 0,5 и 50 нмолей были менее эффективны [404] (подробнее см. выше раздел II.7.3).
(3) На бестимусных мышах, привитых человеческой раковой опухолью SiHa, введение SkQ1 продлевало жизнь животных [328].
(4) Практически все клетки рабдомиосаркомы человека, культивируемые in vitro, уходили в апоптоз под действием 2 нМ SkQ1. Неадресованные антиоксиданты тролокс и N-ацетилцистеин обладали таким же действием, но в количествах на 5–6 порядков превышающих таковые для SkQ1. C12TPP (аналог SkQ1 без хиноновой группировки) был вообще неактивен. Ингибитор каспаз останавливал апоптоз, тем самым предотвращая гибель раковых клеток [302]. Остеосаркома и фибросаркома также оказались чувствительны к SkQ1. Общим свойством всех этих злокачественных опухолей является то, что они могут возникать у детей и подростков, в то время как подавляющее большинство других типов рака развивается преимущественно у пожилых людей. По-видимому, антираковая защита ослабевает с возрастом, а наиболее «злые» раки типа сарком, перечисленных выше, каким-то способом преодолевают антираковые барьеры даже у молодых. Тот факт, что антиоксидант, адресованный в митохондрии, блокирует пролиферацию клеток саркомы, тем самым отправляя их в апоптоз, свидетельствует, что митохондриальные АФК нужны для деления этих клеток. Необходимость небольших количеств АФК для пролиферации клеток уже упоминалась нами выше, когда речь шла о биологических функциях АФК, полезных для организма. Есть основания полагать, что в норме эти полезные АФК образуются не в митохондриях, а где-то в других местах клетки. Вот почему SkQ1 не тормозит размножение обычных, нераковых клеток. Вероятно, клетки саркомы мобилизуют также и митохондриальные АФК для преодоления мощных антиоксидантных барьеров молодого организма, таким образом стимулируя свою пролиферацию. Что касается опухолей, перечисленных выше в пп. (1)-(3), то, судя по эффекту SkQ1, митохондриальные АФК играют определенную роль в их развитии, но роль эта не столь критична, как в случае сарком. В то же время, существуют опухоли вообще резистентные к SkQ1. Таков рак молочной железы, развивающийся на поздних стадиях старения самок мышей SHR. SkQ1 не влиял на развитие этого рака. Он оказался неэффективен и на линии мышей HER-2, где данный рак возникает у животных средних возрастов [408].
(5) В лаборатории В.Н. Анисимова было исследовано действие SkQ1 на смертность животных после однократной инъекции синтетического канцерогена бензпирена. SkQ1 не влиял на смертность животных на ранних стадиях, но вдвое повышал процент животных, резистентных к выбранной дозе бензпирена [405]. Механизм данного благоприятного эффекта SkQ1 остается пока не ясным.
Суммируя сказанное в этой главе, мы можем заключить, что соединения типа SkQ тормозят развитие некоторых видов рака у экспериментальных животных, в то время как другие виды этой болезни оказываются устойчивыми к такого рода терапии. Особенно эффективен SkQ1 при рабдомиосаркоме, а также остеосаркоме, фибросаркоме и саркоме легких, т. е. раках, поражающих не только старые, но и молодые организмы. Никаких указаний на канцерогенное действие терапевтических концентраций SkQ получено не было. Дальнейших исследований требует вопрос, не может ли SkQ помешать терапии теми антираковыми препаратами, которые действуют как прооксиданты [175].
