II.6.4 Старение как результат запрограммированного окислительного стресса
Есть множество свидетельств тому, что АФК играют роль “самурайского меча” в самоубийстве биологических систем различной степени сложности. Такого рода явления обнаруживаются уже у бактерий, где механизмы типа “токсин-антитоксин” в определенных случаях опосредовано вызывают смерть клетки в результате резкого подъема уровня АФК под действием свободного токсина [87]. У дрожжей гибельное действие избытка феромона в конечном итоге приводит к вспышке генерации АФК в митохондриях [266]. Самоубийство митохондрий также может осуществляться за счет вызванного АФК открытия пор во внутренней мембране этих органелл [319,322,323,331]. Апоптоз и некроз клеток многоклеточных организмов сопровождается подъемом уровня АФК и открытием тех же митохондриальных пор [323,331]. Органоптоз (исчезновение органа в процессе онтогенеза) хвоста головастика вызывается мощной продукцией перекиси водорода в клетках этого органа [144]. Повышение уровня АФК с возрастом описано у дрожжей [90], мицелиевых грибов [246], растений [34], насекомых [57], млекопитающих [16,157,17]. Смертоносное действие абсцизовой кислоты, образуемой семенами однолетних растений (см. выше, раздел II.2.2), также опосредовано, по-видимому, активными формами кислорода [1].
В только что вышедшем обзоре Б.Л. Кирквуд и А. Ковальд [157] (см. также [142]) так суммируют аргументы в пользу тезиса о том, что старение причинно связано с токсическим эффектом АФК: 1) АФК непрерывно образуются при дыхании во всех аэробных клетках; 2) они способны вызывать окислительное повреждение практически всех органических веществ; 3) такое повреждение действительно имеет место в организме и увеличивается с возрастом; 4) мутации, уменьшающие повреждения, вызываемые АФК, увеличивают продолжительность жизни организма; 5) описаны случаи увеличения длительности жизни животных, у которых защита от АФК улучшена каким-либо естественным образом или дополнительным введением генов, кодирующих ферменты-антиоксиданты. Прооксиданты, напротив, сокращают продолжительность жизни. Демонстративен опыт группы Дж. И. Робинсона на пчелах [63]. Известно, что пчелиная “царица” живет более чем на порядок дольше рабочих пчел. И тем, и другим ввели прооксидант паракват, генерирующий АФК. Оказалось, что медианная продолжительность жизни “царицы” после такого отравления сокращается до 800 ч, а «рабочих» — до 37 ч. В естественных условиях «царица», по-видимому, никогда не умирает от старости. Просто кончается запас спермиев, полученных от трутня при спаривании много лет тому назад. Яйцекладки прерываются, что служит сигналом для «рабочих» пчел напасть на «царицу» и жалить ее до смерти [37,277]. Что касается самих «рабочих» пчел, то у них вероятность смерти экспоненциально растет с возрастом так же, как у всех стареющих существ [40].
И тем не менее, в последнее время участились нападки на гипотезу Хармэна ввиду явных нестыковок накапливающихся наблюдений и предсказаний ее простейшего варианта в духе “пессимистов”, полагающих, что АФК случайно вызывают повреждение ДНК и белков, в чем собственно и состоит старение организма. Например, голый землекоп образует АФК быстрее мыши, а его антиоксидантная защита слабее мышиной и потому уровень окисления ДНК и белков оказывается явно выше, чем у мыши [285]. Казалось бы, и жить землекоп должен меньше мыши. На самом деле, однако, он живет в лаборатории более чем в 10 раз дольше, чем мышь. Ключом к пониманию загадки голого землекопа может быть факт, установленный в лаборатории Р. Баффенстайн (именно ей мы обязаны важнейшим наблюдением о независимости смертности этого животного от его возраста). Оказалось, что добавление АФК к культуре клеток землекопа не вызывает их ухода в апоптоз. Если принять, что старение есть программа реализации смертоносного сигнала, носителем которого служит АФК, то у нестареющего голого землекопа, не испытывающего давления естественного отбора, она за ненадобностью отключена, поскольку уже не может способствовать эволюции. По-видимому, это отключение произошло где-то после АФК [170] (например, на уровне открытия посредством АФК пор в митохондриальной мембране). Т. е. АФК образуются, но включить апоптоз и некроз они уже не могут, так что уменьшения “клеточности” тканей не происходит. Вот почему, как мы думаем, наблюдается парадоксальная ситуация, когда животное не стареет несмотря на то, что образует значительные количества АФК.
Возникает вопрос: почему в эволюции именно АФК были выбраны в качестве инструмента старения? Нет сомнений, что АФК, возникшие из-за резкого повышения О2 в атмосфере где-то около 2,5 миллиарда лет тому назад [82], все еще представляют собой проблему для современных аэробных форм жизни. Быть может, именно поэтому старение как специализированный механизм эволюции устроено таким образом, чтобы способствовать усовершенствованию антиоксидантной системы организма. В известном смысле АФК действуют наподобие лисы в приведенном выше примере улучшения заячьей породы (часть I, раздел I.5), но отбор идет не на лучший интеллект, а на лучшую систему защиты от кислорода. Это обстоятельство — прямое следствие участия АФК в осуществлении программ самоликвидации митохондрий, клеток, органов и организмов [323,442].
Здесь уместно вспомнить также и о других, важных для жизнедеятельности функциях АФК, без которых жизнь современных организмов уже не возможна (см. часть I, раздел I.6). Демонстративен пример с головастиками. Как отмечалось выше, их превращение в лягушек сопровождается массовым образованием АФК, вызывающих апоптоз клеток хвоста, что ведет к его исчезновению [144]. В то же время, если оторвать кусочек хвоста у молодого головастика, то для его регенерации требуется пролиферация клеток оставшейся части, причем это явление активируется посредством АФК [202]. Таким образом, наряду с мрачной функцией АФК как участников самоубийства отдельной клетки или даже индивида эти же самые вещества в других условиях оказывается жизненно необходимы для того же организма.
