II.6.2 Активные формы кислорода (АФК) как главный яд старения. Гипотеза об уменьшении клеточности
Существуют многочисленные свидетельства того, что повреждение митохондриальной ДНК специфически участвует в регуляторном каскаде, который обусловливает старение как дрожжей, так и животных.
Полвека назад Д. Хармэн в США [123] и вслед за ним Н.М. Эммануэль в России [450] (рис. 2.6.1) развили мысль о том, что старение — результат повреждения биополимеров (в первую очередь ДНК) посредством АФК (подробнее об АФК см. Приложение 4). С тех пор было обнаружено множество свидетельств в пользу справедливости этого постулата, причем создалось впечатление, что первичной мишенью АФК при старении служит ДНК митохондрий [323,441,444,330].
Совсем недавно это положение было прямо подтверждено в элегантных опытах, выполненных в лабораториях Н.-Г. Ларшона, Т.А. Проллы и Г. Зассенхауза. Исследователи обнаружили, что экспрессия мутантной митохондриальной ДНК-полимеразы, сохранившей способность синтезировать ДНК, но утратившей возможность корректировать свои ошибки при этом синтезе, ведет к сильному увеличению частоты мутаций митохондриальной ДНК, значительному сокращению продолжительности жизни и гораздо более раннему появлению многих типичных признаков старения [229,360,168]. Группе Зассенхауза, получившей мутацию в ДНК-полимеразе только в сердечной мышце, удалось предотвратить эффект этой мутации, давая «мутаторному» животному циклоспорин А, ингибитор процесса образования пор во внутренней мембране митохондрий, которые открываются с помощью АФК и тем самым губят митохондрии [229]. Затем в нашей группе и в лаборатории П. Рабиновича (США) было показано, что адресная доставка в митохондрии антиоксиданта SkQ1 или фермента каталазы, расщепляющей перекись водорода, резко замедляет старение «мутаторных» мышей (см. ниже, разделы II.7.2, II.7.3).
Уже нет сомнений, что с возрастом баланс систем генерации и обезвреживания АФК сдвигается таким образом, что возрастает как количество АФК, так и степень повреждений, вызываемых АФК. Подобная ситуация приводит к тому, что постепенно увеличивается число клеток, ушедших в апоптоз, запускаемый АФК. Погибшие клетки не заменяются в полной мере новыми, и в результате при старении уменьшается общее число клеток в тех или иных органах и тканях. Эта мысль впервые была высказана известнм физиком Л. Силардом, другом А. Эйнштейна (рис. II.6.2.1).
Рис. II.6.2.1
По Силарду [351], именно уменьшение «клеточности» органов служит главной причиной снижения жизненных функций — основного признака старения организма. Главная беда старения не столько в том, что каждая наша клетка работает все хуже, сколько в том, что клеток этих становится все меньше и меньше. Типичный пример — старческая саркопения, т. е. уменьшение числа клеток (миофибрилл) в скелетных мышцах. Создается впечатление, что в результате действия программы старения скелетной мускулатуры организм вынужден требовать от мышц выполнения тех же функций, несмотря на все уменьшающееся количество миофибрилл. Так же, по-видимому, устроено старение и у большинства других наших тканей. Все это напоминает политику хитрого фабриканта, который заставляет свой завод выпускать прежний объем продукции, сокращая при этом количество рабочих. Чтобы справиться с задачей, у коллектива тружеников есть только одна возможность: придумать что-нибудь новенькое и увеличить производительность труда.
Если верно предположение, что активные формы кислорода суть яд старения, то у стареющих существ окислительный стресс должен увеличиваться с возрастом, а у нестареющих — всю жизнь оставаться на одном и том же уровне. Повышение уровня и токсичности АФК у стареющих растений доказано для целого ряда представителей растительного царства (ссылка см. [184]). Мунне-Бош и сотрудники из Барселоны сравнили зависимость от возраста устойчивость к окислительному стрессу средиземноморского куста Cistus clusii (живет 15 лет) [186,187] и самой долгоживущей из трав Borderea pyrenaiea, реликта пиренейской флоры (зацветает в 50 летнем возрасте, максимальная продолжительность жизни более 300 лет) [184]. Оказалось, что устойчивость к стрессу короткоживущего куста с годами, как и положено, уменьшается, а долгожителя даже несколько увеличивается.
