II.7.4 Сравнение эффектов SkQ и ограничения питания
Верит в медицину. Соблюдает диету, как его дед соблюдал посты.
Есть основания полагать, что попытка отменить программу старения у животных впервые дала положительный результат еще в 1934–1943 гг., когда К. М. МакКей и независимо Т. Б. Робертсон и сотрудники сообщили об увеличении продолжительности жизни крыс и мышей посредством некоторого ограничения их питания [206,280,207,208]. Это ограничение, введенное на ранних этапах жизни, вначале имело следствием задержку роста животных. Затем, когда животным давали возможность есть досыта, они быстро увеличивались в размерах до нормы, но жили примерно на 70 % (самцы) и 50 % (самки) дольше, чем те, что всю жизнь получали пищу ad libitum. Среди причин смерти резко уменьшался вклад легочных инфекций, а также некоторых опухолей. Авторы отмечали, что животные-долгожители всю свою жизнь выглядели проворными и молодыми независимо от возраста. В дальнейшем благоприятное действие ограничения питания на продолжительность жизни было продемонстрировано на самых разных видах эукариот: от дрожжей до макак-резусов и людей. С появлением гипотезы Хармэна о роли АФК в старении [123] все эти эффекты стало принято объяснять уменьшением объема пищи, окисленной кислородом, а значит, и снижением сопутствующей продукции АФК и вызываемого ими повреждающего действия на биополимеры. Однако опыты показали, что дело обстоит не так просто. Уже в ранних работах по ограничению питания в той же группе МакКея обнаружилось, что теплопродукция на 1 кг веса тела в опытной когорте крыс, живших впроголодь, была даже несколько выше, чем в контроле [383]. Дальнейшие исследования прямо опровергли первоначальную точку зрения, успевшую к тому времени уже стать общепринятой.
Во-первых, выяснилось, что для молодой дрозофилы достаточно всего семи или даже двух дней жизни впроголодь, чтобы превратить ее в «долгожителя» в той же степени, как если бы муха была ограничена в питании в течение всей своей жизни [210,408]. Во-вторых, оказалось, что не только избыток пищи, но и просто ее запах снижают геропротекторный эффект ограничения питания дрозофилы и нематоды C. elegans [191,192]. Все эти обстоятельства вряд ли специфичны для беспозвоночных. На мышах-альбиносах Т.Б. Робертсон и соавторы еще в 1934 г. обнаружили, что пост в течение двух дней в неделю вполне достаточен для продления жизни на 50–60 % [280]. Также на мышах К. Дж. Карр и соавторы наблюдали, что способность к деторождению, исчезавшая к концу первого года жизни животных при неограниченном кормлении, сохранялась по крайней мере до 21-го месяца жизни, если мыши были ограничены в пище в первые 11–15 месяцев, а затем получали ее ad libitum [47]. По данным чешских авторов Е. Стучликовой и других, крысы, мыши и золотистые хомячки, ограниченные в питании на 50 % в течение двух лет, жили на 20 % дольше контрольных. Ограничение в пище в течение одного только первого или только второго года жизни увеличивало эффект до, соответственно, 40–60 % или 30–40 % [346].
Как показали дальнейшие исследования, в эффект ограничения питания вносят вклад как углеводный, так и белковый его компоненты. При этом за действие белков отвечает одна-единственная аминокислота, а именно метионин [278,227,296,45,295]. Метионин относится к группе незаменимых аминокислот, так как он не может синтезироваться в организме млекопитающего, всецело зависящего от поступления метионина с пищей. Оказалось, что как продление жизни, так и уменьшение генерации АФК митохондриями и окислительного повреждения митохондриальной ДНК имитируется диетой, где белок заменяли изокалорийной смесью аминокислот, из которой исключен метионин [296,45,294,295]. Существенно, что ограничение питания никак не сказывается на окислении ядерной ДНК [83], которого можно было бы ожидать, исходя из гипотезы о старении как неспецифическом возрастном повреждении биополимеров клетки посредством АФК и его предотвращении при снижении калорийности питания.
Демонстративны последние наблюдения Г. Бархи и сотр. [295]. По данным авторов, содержание крыс на диете без метионина в течение семи недель снижает генерацию АФК митохондриями печени старых животных и уменьшает или даже полностью обращает окислительное повреждение митохондриальной ДНК, белков, липидов и углеводов при старении.
По нашему мнению, питания воспринимается организмом как весьма тревожный сигнал о грядущем голоде. Даже частичное голодание, как известно, влечет за собой уменьшение плодовитости. А это, в свою очередь, ставит под вопрос само существование популяции. Чтобы воспрепятствовать такому повороту событий, достаточно замедлить программу старения, продлив тем самым продолжительность репродуктивного периода индивида, т. е. увеличив общую численность его потомства [325,442][34]. Иными словами, действие ограничения питания на продолжительность жизни лишь косвенно связано с АФК[35] и представляет собой чисто регуляторный эффект. Это прежде всего биология, а не химия. Вот почему такие явно сигнальные эффекты, как кратковременный пост (или, наоборот, запах пищи), а не только ее недостаток или избыток в течение всей жизни, оказывают мощное влияние на параметры жизненного цикла. Не случайно, что временное ограничение питания (пост), лучше, чем постоянное. Сигнал может быть подан за сравнительно короткий срок, а вообще-то длительный период жизни впроголодь сам по себе ничего хорошего организму принести не может[36]. Обжорство свойственно скорее некоторым людям, чем животным, которые не склонны наедаться впрок, если пищи всегда вдоволь.
Сигнальный характер эффекта ограничения питания хорошо объясняет опыты с метионином. По-видимому, организм определяет количество доступной пищи, и прежде всего незаменимых аминокислот, нужных для биосинтеза его белков, отслеживая количество только одной из них — метионина.
Важно, что ограничение питания не только увеличивает среднюю продолжительность жизни, но и продлевает молодость, как было отмечено уже первооткрывателем этого явления МакКеем [278,227,296,45]. Отступают старческие недуги, само поведение и даже внешний вид старых животных зачастую становятся неотличимыми от таковых у молодых. В этом отношении демонстративна недавно опубликованная работа группы Р. Уэйндраха на приматах [59,58]. Двадцатилетний опыт на 76 макаках показал, что длительное 30 %-ное ограничение питания (в опыт были взяты взрослые животные в возрасте от 7 до 14 лет) приводит к резкому уменьшению зависящей от возраста смертности (за 30 лет из всех обезьян, живших впроголодь, умерло только 20 % против 50 % в контрольной группе животных, получавших пищу ad libitum), исчезновению из списка причин смерти диабета, уменьшению вдвое частоты смертей от рака (у макак это в основном аденокарцинома кишечника), уменьшению частоты смертей от сердечно-сосудистых заболеваний, снижению остеопороза, предотвращению развития таких старческих признаков, как саркопения, уменьшение массы серого вещества головного мозга, облысение, поседение и др. К 30 годам оставшиеся в живых контрольные макаки в 80 % случаев демонстрировали какие-либо признаки старения, в то время как в опытной группе они наблюдались лишь у 20 % животных.
Рис. II.7.4.1
На рис. II.7.4 приведены фотографии двух обезьян одного и того же возраста (около 28 лет). Слева — контрольное животное, справа — зверь из группы с ограничением питания. На лицо разительное отличие: у контрольной обезьяны — безнадежныи, потухший взгляд философа-пессимиста, приоткрытый рот, траурно опущены уголки губ, безжизненно повис хвост. А вот недоедавший собрат жестко смотрит в объектив широко раскрытыми глазами, рот плотно закрыт, губы сжаты в струнку, а хвост, как говорится, еще вполне «пистолетом».
Опыт на обезьянах не закончен, поэтому мы не можем делать выводы о действии ограничения питания на максимальную продолжительность жизни приматов. Однако по грызунам такие данные имеются. Они свидетельствуют, что у мышей, крыс и хомячков медианная продолжительность жизни увеличивается гораздо сильнее, чем максимальная. Наиболее простое объяснение увеличения медианной продолжительности жизни — отмена (или сильное торможение) программы старения. При этом могут замедляться и другие онтогенетические программы, прежде всего рост организма. Это происходит при достаточно сильном и продолжительном голодании. Однако более умеренное ограничение питания может удлинять жизнь и без задержки роста. Что касается максимальной продолжительности жизни, то для её увеличения необходимо, прежде всего, отменить все виды рака, иначе организм с выключенной программой старения в конце концов «доживет до своего рака». Как ограничение питания, так и SkQ оказывают защитное действие при некоторых видах рака, но, к сожалению, таких раков, по-видимому, — меньшинство (см. ниже главу II.9).
Между эффектами ограничения питания и SkQ оказалось много общего. Как в том, так и в другом случае происходит ректангуляризация кривых смертности, резко уменьшается ранняя смертность, а средняя продолжительность жизни увеличивается гораздо сильнее, чем максимальная. Их эффект состоит не столько в продлении жизни как таковой, сколько в продлении здоровой, молодой жизни.
Эффективны оба воздействия на живые существа, очень сильно различающиеся по своему систематическому положению (ограничение питания давало геропротектторный эффект на дрожжах, червях, насекомых и млекопитающих; SkQ — на мицелиевом грибе, цветковом растении, ракообразном, насекомом, рыбе и млекопитающих). Действие как одного, так и другого носит ярко выраженный плейотропный характер, т. е. на них отвечает сразу множество физиологических систем организма. Отступают болезни сердечно-сосудистой системы, остеопороз, нарушения зрительного аппарата, некоторые типы рака, не происходит поседения и выпадения волос, старческой депрессии. Противоречивые данные получены по саркопении и иммунным ответам при ограничении питания. Ряд авторов отмечает, что это воздействие ослабляет как мышечную систему, так и иммунитет [348,100]. В то же время, Уэйндрах и соавторы [59] указывают на отсутствие саркопении у обезьян, а МакКей и соавторы[206,280,207,208] — на устойчивость к легочным инфекциям у крыс, посаженных на ограниченную диету (сравните с резким уменьшением смертности от инфекционных болезней и торможением возраст-зависимой инволюции тимуса и фолликулярных отделов селезенки под действием SkQ1 [242,328]). Противоположным оказалось действие ограничения питания и SkQ1 на заживление ран: жизнь впроголодь тормозила, а SkQ1, напротив, стимулировал их заживление [414]. Не удалось затормозить ограничением питания некоторые аспекты старения зрительного аппарата крыс [241], хотя SkQ1 в данном случае оказался особенно эффективным [408,328]. питания снижало температуру тела и замедляло рост животного, чего не наблюдалось с SkQ1 [325]. Все это свидетельствует против такой тривиальной трактовки наших данных, как допущение, что SkQ1 уменьшает потребление животным пищи, например, снижая аппетит. Прямые измерения потребления пищи мышами, получавшими SkQ1, показали, что SkQ1 не влияет на этот параметр[2].
В ухудшении ряда жизненных показателей при ограничении питания нет ничего удивительного. Как уже отмечалось выше, животные не склонны переедать, даже когда их не ограничивают в пище. Они обычно съедают столько пищи, сколько требуется для поддержания жизненных функций. Поэтому длительное снижение питания ведет к тем или иным нарушениям жизнедеятельности. Понятно также, что такие нарушения будут тем вероятнее, чем сильнее и длительнее голодание. Мы уже писали о том, что геропротекторный эффект ограничения питания совсем не требует долгого и непрерывного голодания. Отсюда и противоречивость данных по действию ограничения питания на продолжительность жизни и состояние организма. Там, где ограничение питания было не слишком большим и не слишком долгим, преобладали благоприятные эффекты, а там, где геронтологи перебарщивали с этим воздействием, возникали отрицательные побочные последствия. Так, общепринято, что длительное ограничение питания снижает частоту эстральных циклов (иногда вплоть до их полного исчезновения) [130], но еще в 1949 г. Карр и сотрудники показали, что временное ограничение с последующим его снятием, наоборот, способствует сохранению циклов вплоть до глубокой старости [47]. Напомним, что подобный эффект наблюдается и в случае с SkQ1 [328,343,2]. В принципе нет никакой необходимости голодать всю жизнь, если голодание есть сигнал к продлению жизни путем замедления программы старения. Однако существует опасность, что слишком короткое, слишком слабое или запоздалое ограничение питания приведет лишь к слабому торможению программы и геропротекторный эффект окажется небольшим.
Еще одно серьезное обстоятельство необходимо иметь в виду, рассматривая недоедание как геропротектор для человека. Ведь если это ограничение — сигнал опасности бесплодия и голодной смерти, то ответом организма должно быть не только увеличение продолжительности жизни, призванное компенсировать уменьшение рождаемости в голодные годы.
Весьма вероятны и другие ответы, причем некоторые из них могут оказаться далеко не столь привлекательными, как продление здоровой жизни. Замечено, например, что в состоянии недоедания человек становится раздражительным и вспыльчивым по пустякам, а мышь, попав в «беличье колесо», не хочет покидать его, пробегая за ночь от 6 до 8 км (при нормальном питании это расстояние всегда меньше 1 км) [130]. Подобный эффект уже никак нельзя объяснить истощением и мышечной слабостью при голодании. Скорее, налицо еще один ответ на сигнал голода: крайняя обеспокоенность, попытка сканировать как можно большее пространство в поисках пищи. Перефразируя Стругацких (повесть «Понедельник начинается в субботу»), здесь мы имеем дело с мышью, «не удовлетворенной желудочно». Если бы подобный эффект был присущ SkQ1, мы заметили бы увеличение поглощения пищи животными, получавшими SkQ1, чего в действительности не наблюдалось [2]. Создается впечатление, что введение SkQ1 — более «чистый» способ затормозить программу старения, не отягощенный нежелательными побочными эффектами [200].
В ближайшие месяцы мы планируем клинические испытания геропротекторного действия на людей препарата SkQ1, принимаемого per os. Что касается ограничения питания, то, по свидетельствам Л.М. Редмэн и Э. Равусина [276], единственный научный результат по геропротекторному воздействию на людях был получен в далеком уже 1957 г. аргентинским исследователем Э.А. Валлехо [366]. 60 человек через день кормили уменьшенным количеством пищи, так что в среднем питание сокращалось на 35 %. 60 человек контрольной группы питались без ограничений. Помимо краткого сообщения 1957 г. [366], имеется анализ полученных данных, опубликованный 18 лет спустя А. Дж. Штункардом [347], где сообщалось о тенденции к снижению смертности и уменьшению вдвое среднего количества дней, проведенных в больнице, у лиц с ограничением питания.
