Медикаментозное лечение ишемической болезни сердца
Принципы дифференцированного и ступенчатого лечения хронической ИБС разрабатывались отечественными учеными и до сих пор не потеряли своего значения. Назначение антиангинальной терапии в зависимости от формы хронической ИБС, тяжести стенокардии (функционального класса) и клинического ее течения, состояния больного, сопутствующих заболеваний, перенесенного инфаркта миокарда с учетом побочных эффектов препаратов и других факторов считается обоснованным и позволяет врачу подобрать адекватное лечение и повысить его эффективность. Однако в амбулаторных условиях часто неправильно выбираются препараты (исключаются наиболее эффективные и «дорогие») либо снижаются их разовые и суточные дозы; применяются нерациональные комбинации АА препаратов; назначается недостаточная продолжительность лечения (например, короткими курсами); проводится недостаточный контроль за состоянием больных.
Нитраты являются средством первого ряда как для купирования приступов стенокардии, так и для их профилактики. Нитраты относят к средствам заместительной терапии, поскольку их эффекты аналогичны действию эндогенного релаксирующего фактора NO (окиси азота) – эндотелий-зависимые вазодилататоры. Антиангинальный эффект объясняется уменьшением потребности миокарда в кислороде за счет снижения преднагрузки сердца и улучшением перфузии миокарда за счет расширения эпикардиальных коронарных артерий. Частичная или полная толерантность практически неизбежно развивается при непрерывном поступлении нитрата в организм в течение достаточно длительного времени (например, многократный прием пролонгированных форм, использование препаратов, обладающих очень высокой длительностью действия). Чтобы избежать привыкания, рекомендуется ежедневно обеспечивать свободный от нитратов период длительностью 10 – 12 ч («нитратный перерыв»).
Внутри группы нитратов лидерство заняли производные изосорбида динитрата в противовес препаратам нитроглицерина. В первую очередь это связано с особенностями фармакокинетики изосорбида динитрата, метаболит которого изосорбид-5-мононитрат долго сохраняет гемодинамическую активность (период полужизни 4 – 4,5 ч) в отличие от нитроглицерина, практически полностью метаболизирующегося в печени.
Нитраты, по-видимому, не влияют на выживаемость больных ИБС. Они применяются только для облегчения симптомов, в периоды ухудшения состояния и при увеличении нагрузок. Применение нитратов у больных, перенесших инфаркт миокарда, оказывает благоприятное действие: снижает ишемию миокарда, ведет к профилактике ремоделирования левого желудочка, способствует поддержанию коллатерального кровообращения, вызывает антитромботическое действие, способствует электрической стабилизации миокарда. Побочные эффекты нитратов: головная боль, головокружение и сердцебиение, вызванное рефлекторной синусовой тахикардией.
Последняя может быть нивелирована комбинацией нитратов с ?-блокаторами, а головная боль – одновременным приемом таблетки валидола или анальгетиков.
Нитраты классифицируют
по лекарственным формам:
– всасывающиеся через слизистую оболочку рта – таблетки нитроглицерина для приема под язык, аэрозоли нитроглицерина и изосорбида динитрата;
– всасывающиеся в ЖКТ – таблетки и капсулы изосорбида динитрата, изосорбида-5-мононитрата, нитроглицерина пролонгированного действия;
– для накожного применения – мази, пластыри с нитроглицерином;
– для внутривенного введения – растворы нитроглицерина и изосорбида динитрата;
по продолжительности действия:
– препараты короткого действия, предназначенные для быстрого купирования ангинозного приступа, – продолжительность эффекта < 1 ч;
– умеренно пролонгированного действия – длительность эффекта 1 – 6 ч;
– значительно пролонгированного действия – продолжительность эффекта > 6 ч.
Длительность действия ретардных форм изосорбида-5-мононитрата достигает 12 – 18 ч. Эти препараты предназначены для пролонгированного предупреждения приступов стенокардии.
Методом выбора может быть длительное использование периферического вазодилататора молсидомина (1 – 2 мг 2 – 4 раза в день, форте 4 мг и ретард 8 мг 2 раза в день после еды) и временный переход на быстродействующие нитраты в случаях усиления и учащения стенокардии. Толерантность к молсидомину развивается реже и позже, чем к нитратам. Дозы пролонгированных нитратов у больных старшей возрастной группы должны быть на 30 – 50 % ниже доз для людей среднего возраста.
?-Адреноблокаторы не только обладают высокой антиангинальной активностью, но и дают целый ряд других благоприятных эффектов, прежде всего противоаритмический и антигипертензивный. Кроме того, ?-адреноблокаторы являются эффективными средствами вторичной профилактики ИМ, в то время как нитраты не влияют на прогноз больных, перенесших ИМ (в связи с этим распространенная практика длительного применения нитратов в постинфарктном периоде при отсутствии стенокардии или инструментальных признаков ишемии миокарда не имеет большого смысла).
Нельзя представить современную кардиологию без ?-адреноблокаторов. Они играют ключевую роль в консервативном лечении и профилактике ИБС.
?-Адреноблокаторы:
– снижают потребность миокарда в кислороде за счет уменьшения частоты сердечных сокращений, АД и сократительной способности миокарда;
– увеличивают доставку кислорода к миокарду за счет усиления коллатерального кровотока и перераспределения его в пользу ишемизированного миокарда (субэндокарда);
– обладают антиаритмической активностью и способностью повышать порог для возникновения фибрилляции желудочков;
– ослабляют прямые токсические, аритмогенные и иные нежелательные метаболические эффекты катехоламинов;
– уменьшают накопление ионов кальция в ишемизированных кардиомиоцитах.
Некоторые препараты обладают антиагрегантными свойствами (пропранолол – уменьшает агрегацию тромбоцитов у пожилых пациентов). Пропранолол способствует также сдвигу кривой оксигенации гемоглобина вправо, что увеличивает выход кислорода в ишемизированную ткань.
В многочисленных исследованиях было показано, что ?-адреноблокаторы существенно уменьшают вероятность повторного ИМ и увеличивают общую продолжительность жизни больных, перенесших ИМ. ?-Адреноблокаторы значительно улучшают прогноз жизни больных в том случае, если ИБС осложнена СН.
К наиболее часто применяемым препаратам относятся ?1-селективные (атенолол, метопролол, бетаксолол, ацебутолол, небиволол) и неселективные (пропранолол, пиндолол, надолол, пенбуталол, карведилол).
?-Адреноблокаторам следует отдавать предпочтение у больных ИБС при: 1) наличии четкой связи между физической нагрузкой и развитием приступа стенокардии; 2) сопутствующей артериальной гипертонии; 3) суправентрикулярной или желудочковой аритмии; 4) перенесенном инфаркте миокарда; 5) выраженном состоянии тревоги.
Кроме того, выбор ?1-адреноблокатора должен быть основан на совокупности свойств препарата с учетом имеющейся сопутствующей патологии. Так, относительно низкие дозы кардиоселективных препаратов (атенолол 50 мг/сут или метопролол 100 мг/сут) можно использовать тогда, когда блокада ?2-рецепторов нежелательна, например при бронхообструктивном синдроме. Однако необходимо помнить, что селективность препаратов относительна и умеренно высокие дозы медикамента могут вызывать блокаду ?2-рецепторов. Гидрофильные ?-адреноблокаторы (атенолол 50 – 200 мг/сут или надолол 40 – 80 мг/сут) назначают при лечении больных с патологией печени или когда необходимо свести к минимуму побочное воздействие на центральную нервную систему.
Липофильные ?-адреноблокаторы (пропранолол 80 – 240 мг/сут, метопролол 50 – 100 мг или тимол 10 – 20 мг 2 раза в день) более предпочтительны у пациентов с сопутствующей почечной патологией.
Вследствие ряда фармакодинамических и фармакокинетических изменений, свойственных организму людей старше 60 лет, действие ?-адреноблокаторов в пожилом возрасте снижено. Кроме того, сопутствующие заболевания, такие как легочные процессы с бронхоспастическим компонентом, перемежающаяся хромота, инсулинзависимый сахарный диабет, сниженная функция левого желудочка и заболевания проводящей системы сердца, вызывают у пожилых людей повышенную чувствительность к их побочным проявлениям. Из этого следует, что использование ?-адреноблокаторов в качестве антиангинальных средств у больных старше 60 лет может быть менее эффективно по сравнению с молодыми пациентами. Отменять ?-адреноблокаторы нужно постепенно, поскольку длительная терапия может вызвать стимуляцию ?-рецепторов сердца и, следовательно, повышение чувствительности к эндогенным катехоламинам.
Самым серьезным образом следует относиться к феномену «синдрома отмены ?-адреноблокаторов». Внезапная отмена ?-адреноблокаторов после длительной терапии может вызвать развитие нестабильной стенокардии, а у некоторых больных – острый ИМ и внезапную смерть. Риск развития осложнений особенно высок у больных ИБС со стенокардией напряжения, перед аортокоронарным шунтированием или серьезной полостной операцией. Резкая отмена ?-адреноблокатора также опасна у больных ИБС, получающих препарат по поводу желудочковых аритмий. Чтобы избежать неприятных последствий синдрома отмены, нужно неукоснительно соблюдать правило постепенной отмены ?-адреноблокатора (желательно в течение 2 нед.).
Антагонисты кальция (АК) используются для лечения стабильной стенокардии у больных пожилого возраста. В настоящее время нет данных, подтверждающих благоприятное влияние АК на прогноз у больных неосложненной ИБС.
Несомненными достоинствами препаратов из группы АК является широкий спектр фармакологических эффектов, патофизиологически направленных на устранение проявлений коронарной недостаточности. К ним относятся: собственно АА-эффект, гипотензивный эффект, антиаритмический эффект, особенно в отношении наджелудочковых аритмий. Благоприятно сказывается терапия АК и на течение атеросклероза. Также было показано тормозящее влияние ББК и на атеросклеротический процесс. Заслуживают внимания и выявленные при лечении больных АГ благоприятные эффекты антагонистов кальция в отношении обратного развития гипертрофии ЛЖ и их нефропротективное действие, что следует учитывать при лечении больных ИБС.
В данную группу препаратов входят нифедипин (30 – 40 мг/сут), дилтиазем (90 – 360 мг/сут), верапамил (120 – 480 мг/сут) и новые дигидропиридины: амлодипин (5 – 10 мг/сут) и фелодипин (5 – 10 мг/сут). Антагонисты кальция у пожилых пациентов следует применять с осторожностью из-за вазодилатации, вызываемой этими препаратами и ведущей к гипотензии, особенно у больных с гиповолемией (Мартынов А. И. [и др.], 1998). Следует дифференцированно подходить к назначению антагонистов кальция с учетом пола, формы ИБС и функционального класса стенокардии. Так, у женщин отмечена существенно меньшая эффективность нифедипина по сравнению с верапамилом и дилтиаземом. В то же время верапамил эффективнее у пациентов с преобладанием болевой ишемии миокарда, что связано с его обезболивающим эффектом. Эти препараты оказывают выраженное антиангинальное действие при стенокардии III – IV ФК. Кроме того, эффективность антагонистов кальция зависит от сердечной недостаточности. Так, наилучший антиангинальный эффект нифедипина и дилтиазема достигается у больных с неизмененными показателями сердечного выброса, а верапамила – со сниженными. Считают, что антагонисты кальция более эффективны у больных с сочетанием ИБС и АГ. Синдром отмены при прекращении лечения антагонистами кальция выражен незначительно.
Вопрос о применении антагонистов кальция при ИБС в последние годы вызывает активные споры, учитывая появившиеся сообщения о неблагоприятном влиянии препаратов этой группы на прогноз больных. Сегодня с уверенностью можно говорить лишь о том, что дигидропиридины короткого действия (нифедипин) вызывают нежелательную для больных ИБС симпатическую активацию, если их назначают в высоких суточных дозах (60 – 80 мг). Никаких доказательств вредности применения препаратов в меньших дозах и особенно в сочетании с ?-адреноблокаторами (что на практике чаще всего делается) не получено. Дигидропиридины пролонгированного действия (амлодипин, исрадипин) хорошо переносятся больными и по-прежнему применяются, в том числе при сочетании АГ и ИБС.
Тем не менее, антагонисты кальция следует рассматривать как средства второго ряда в лечении стенокардии, которые целесообразно применять при недостаточной эффективности или плохой переносимости нитратов и ?-адреноблокаторов или при наличии противопоказаний к их назначению. Если вспомнить роль спазма коронарных артерий в патогенезе ИБС и трудности, связанные с длительным применением нитратов, отказ от назначения антагонистов кальция больным ИБС мог бы стать непростительной ошибкой.
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. В последнее время рекомендуют использовать ИАПФ у больных неосложненной ИБС (без СН или АГ). Масштабные контролируемые исследования с этими препаратами дали неоднозначные результаты. Если в исследованиях НОРЕ и ЕVROPA, в которых использовали рамиприл и периндоприл соответственно, было доказано положительное влияние этих препаратов на вероятность возникновения ССО, то в исследованиях QUIЕT и PЕАСЕ, в которых применяли квинаприл и трандолаприл соответственно, четкого влияния этих препаратов на течение ИБС доказать не удалось. Возможно профилактическое действие при хронической ИБС способны оказывать не все ИАПФ (т. е. это свойство не класс-эффект). Заслуживают внимания результаты исследования ЕVROPA-2003. Согласно результатам этого исследования, у пациентов, принимавших периндоприл (8 мг/сут) в течение 4,2 лет, в сравнении с группой плацебо суммарный риск смерти от всех причин (нефатального ИМ, нестабильной стенокардии, остановки сердца с успешной реанимацией) был снижен на 20 %. Количество фатальных и нефатальных ИМ достоверно сократилось на 24 %. Значительно (на 39 %) снизилась необходимость госпитализации больных в связи с развитием СН.
Таким образом, применение ИАПФ целесообразно у больных стенокардией в сочетании с АГ, СД, СН, бессимптомной дисфункцией ЛЖ или перенесенным ИМ. При отсутствии последних следует взвешивать ожидаемую пользу лечения и затраты/риск побочных эффектов.
Антиангинальные препараты могут применяться в виде монотерапии или в различных комбинациях. Комбинированная терапия антиангинальными препаратами больных со стабильной стенокардией II – IV ФК проводится по следующим показаниям: невозможность подбора эффективной монотерапии; необходимость усиления эффекта проводимой монотерапии (например, в период повышенной физической активности больного); коррекция неблагоприятных гемодинамических сдвигов (например, тахикардии, вызванной БКК группы дигидропиридинов или нитратами); при сочетании стенокардии с АГ или нарушениями ритма сердца, которые не компенсируются в случаях монотерапии; в случае непереносимости больным общепринятых доз АА препаратов при монотерапии (при этом для достижения необходимого АА эффекта можно комбинировать малые дозы препаратов). Однако следует с осторожностью сочетать ?-блокаторы с верапамилом и дилтиаземом, поскольку суммация их отрицательных эффектов может привести к чрезмерной брадикардии и появлению застойной сердечной недостаточности. Совместное использование нитратов и антагонистов кальция может не привести к ожидаемому усилению выраженности эффективности лечения.
