Характеристика основных групп гипотензивных препаратов и данные об их эффективности в перименопаузе
В настоящее время существует широкий спектр лекарственных средств, применяемых для лечения АГ. Современные рекомендации по назначению антигипертензивной терапии разработаны без учета половых особенностей пациентов. Однако при медикаментозной коррекции АД у женщин в пери– и постменопаузе врачи сталкиваются с рядом проблем, обусловленных особенностями этого состояния. О возможностях использования различных классов антигипертензивных средств у женщин в постменопаузе можно судить, исходя из патогенетической обоснованности их применения.
Как уже было отмечено, к характерным особенностям развития климактерической АГ относятся активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и симпатикотония, приводящие к вазоконстрикции и задержке жидкости, а также сопутствующие нарушения углеводного и липидного обменов. В связи с этим некоторые авторы наиболее оправданным считают использование в данной ситуации препаратов, оказывающих натрийуретический и вазодилатирующий эффект. Таким характеристикам в полной мере соответствуют ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента.
Ингибиторы АПФ. Первым антигипертензивным средством, которое изучалось прицельно у женщин в постменопаузе, был моэксиприл (моэкс). Исследование МАДАМ (моэксиприл как активно действующий антигипертензивный препарат у женщин в периоде после менопаузы) поставило перед собой следующие цели: установить дозовый режим и оценить эффективность моэксиприла у женщин после менопаузы; изучить взаимодействие моэксиприла и ЗГТ; сравнить моэксиприл с другими антигипертензивными препаратами первого ряда, такими как ?-адреноблокаторы и антагонисты кальция. Результаты показали, что моэксиприл метаболически нейтрален, сопоставим по эффективности с другими антигипертензивными препаратами, не оказывает отрицательного влияния на благоприятные эффекты ЗГТ, в частности на костную ткань, липидный спектр крови и инсулинорезистентность, и хорошо переносится. Он применяется в дозе 7,5 – 15 мг в сутки. При 1 – 2 степени АГ возможна начальная доза 7,5 мг однократно в сутки. При 3 степени сразу же целесообразно применять начальную дозу 15 мг. Длительный прием препарата безопасен и не приводит к негативным последствиям, что подтверждено большим количеством исследований. При применении моэкса не отмечено чрезмерных гипотензивных реакций, в связи с этим не требуется применения на начальных этапах низких доз препарата. Практически на сегодняшний день моэкс является единственным препаратом, полностью соответствующим требованиям, предъявляемым к антигипертензивным препаратам, применяемым в перименопаузе, что нашло подтверждение в плацебо-контролируемых исследованиях.
Имеется опыт использования эналаприла и других ИАПФ, однако крупных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований по применению их у женщин в перименопаузе, проведено не было. Начинать терапию следует с небольших доз (ниже средних терапевтических) и постепенно повышать дозу до достижения пациенткой целевого АД.
?-Адреноблокаторы находят широкое применение при КС, учитывая наличие у многих женщин гиперкинетического типа кровообращения. Исторически препараты этой группы первыми начали применяться у женщин с КС. Тем не менее в силу того, что до последнего времени наиболее широко используемым препаратом был пропранолол, который требует многократного применения в течение суток и дает выраженный синдром отмены, эти попытки на практике в амбулаторных условиях оканчивались неудачно и комплаентность оставалась низкой. С появлением и широким распространением препаратов второго поколения появились перспективы широкого применения ?-адреноблокаторов. Они способствуют профилактике повторных коронарных эпизодов, поэтому широко используются при наличии стенокардии напряжения, а также у лиц, перенесших инфаркт миокарда.
На сегодняшний день целесообразно использовать метопролол (корвитол), начиная с 50 мг 2 раза в сутки. Доза может быть увеличена до 100 мг 2 раза в сутки. Однако, учитывая особенности течения АГ у женщин данной возрастной категории, наиболее перспективным является использование небиволола (небилета). Он может быть применен в дозе 2,5 – 5 мг один раз в сутки. Особенностью его является физиологическое снижение АД и ЧСС. При 1 – 2 степени он может использоваться в монотерапии, является хорошим партнером в комбинации. Оказывает положительное влияние на диастолическую функцию левого желудочка и не влияет отрицательно на обмен липопротеидов. Кроме того, стимулируя выработку оксида азота в сосудистой стенке, способствует нормализации функции эндотелия.
Диуретики. Известно, что отсутствие циклических менструальных кровотечений создает условия для задержки жидкости в организме, следовательно, АГ в постменопаузе носит объемзависимый характер, что и предопределяет целесообразность назначенияв этом случае диуретиков. При этом, учитывая наличие сопутствующего ММС, они должны быть нейтральными в отношении показателей углеводного и липидного обмена. Этим требованиям отвечает индапамид ретард, продемонстрировавший хороший антигипертензивный эффект у женщин с АГ после гистерэктомии с сохранением яичников.
Диуретики являются препаратами, которые могут использоваться в моно– и комбинированной терапии. Широкое применение у женщин в климактерическом периоде обосновано и тем, что диуретики снижают риск постменопаузального остеопороза. Наилучшие результаты дает применение тиазидо-подобных диуретиков. Индапамид (арифон, индап) может применяться в дозе 2,5 мг утром натощак. При 1 – 2 степени АГ предпочтение может быть отдано арифону-ретард (1,5 мг однократно в сутки).
Блокаторы рецепторов к ангиотензину II. Блокаторы рецепторов к ангиотензину II могут быть использованы для лечения АГ у женщин в КП. В рандомизированном исследовании LIFE продемонстрированы преимущества ингибитора рецеторов к ангиотензину II лозартана перед атенололом. Хорошо зарекомендовал себя препарат эпросартан (теветен), применяемый однократно в суточной дозе 600 мг. Его отличительной чертой является возможность уменьшения симпато-адреналовой активности, что актуально для перименопаузы. Особого внимания заслуживают пациентки с непереносимостью ингибиторов АПФ, препарат должен широко применяться у лиц, имеющих клинические проявления хронической сердечной недостаточности. Хорошая переносимость и влияние на симпатоадреналовую систему делают теветен весьма эффективным.
Антагонисты кальция. Метаболическая инертность антагонистов кальция позволяет применять их для лечения АГ в постменопаузе. Исключение составляют препараты дигидропиридинового ряда, потенцирующие проявления климактерического синдрома за счет повышения активности симпатической нервной системы.
При необходимости можно использовать амлодипин, дилтиазем в средних терапевтических дозировках. Не следует при наличии клиники КС применять препараты группы нифедипина (коринфар, кордафен и др.), так как они способствуют активации симпатической системы и потенцируют, таким образом, проявления КС (одним из побочных эффектов этих препаратов является гиперемия лица и ощущение жара). Эти препараты могут быть использованы только в поздней постменопаузе, чаще всего в сочетании с ?-адреноблокаторами. Следует применять только пролонгированные формы с замедленным высвобождением препарата. Хорошо зарекомендовал себя амлодипин, который может использоваться как самостоятельно, так и в комбинации с другими препаратами.
Агонисты имидазолиновых рецепторов. Принимая во внимание расстройство регуляции симпатической нервной системы и метаболические нарушения у женщин в постменопаузе, вполне обоснованным выглядит повышенный интерес исследователей к относительно новой группе антигипертензивных препаратов – агонистам имидазолиновых рецепторов.
Это относительно новая и перспективная группа препаратов центрального действия, которая оказывает влияние на тонус симпатической нервной системы. Тонус симпатической нервной системы регулируется через центры, расположенные в стволе головного мозга (рострально-вентролатеральная область продолговатого мозга). В этой области расположены различные типы рецепторов, в том числе ?2-адренорецепторы и имидазолиновые рецепторы. Имидазолиновые рецепторы активно регулируют активность симпатической нервной системы. Снижение ее активности приводит к понижению уровня АД. При АГ в КП применяется препарат центрального действия – селективный агонист имидазолиновых рецепторов моксонидин (физиотенз). Начальная доза составляет 0,2 мг в день, через три недели при недостаточной эффективности доза может быть увеличена до 0,4 мг (прием однократный). Максимальная доза – 0,6 мг, разделенные на два приема. Весьма показан физиотенз при наличии метаболического синдрома. Особо эффективен физиотенз на ранних этапах формирования АГ на фоне нейровегетативной симптоматики (приливов, повышенной потливости). Препарат практически не дает гипотонии, может применяться при высоком нормальном АД при наличии показаний для снижения АД, например у больных сахарным диабетом. Он не влияет на сердечный выброс и легочную гемодинамику. Учитывая заинтересованность центральной нервной системы и симпатической нервной системы в формировании клиники КС и АГ, использование препарата центрального действия при АГ, манифестировавшейся в климактерическом периоде, является весьма перспективным.
Антигипертензивная эффективность агонистов имидазолиновых рецепторов сопоставима с таковой препаратов основных классов: ингибиторов АПФ, диуретиков, ?-адреноблокаторов и блокаторов кальциевых каналов. Для женщин с АГ в пери– и постменопаузе важно, что снижение АД под действием моксонидина происходит преимущественно за счет сосудорасширяющего эффекта и снижения общего периферического сосудистого сопротивления, так как из-за снижения продукции эстрогенов у этих пациенток развивается вазоконстрикция.
Современные руководства рекомендуют использовать клонидин и другие препараты центрального действия для устранения вегетативного компонента климактерического синдрома, в частности приливов. Однако большое число побочных эффектов центральных агонистов ?2-адренорецепторов первых поколений делает их неприемлемыми для систематического лечения больных с климактерической АГ.
Наиболее рациональные комбинации при АГ в перименопаузе:
• Моэкс (другой ингибитор АПФ) + диуретик (гипотиазид, индапамид).
• Моэкс (другой ингибитор АПФ) + диуретик (гипотиазид, индапамид) + небилет.
• Теветен (другой блокатор рецепторов к ангиотензину II) + диуретик (гипотиазид, индапамид).
• Физиотенз + диуретик (гипотиазид, индапамид).
• Физиотенз + моэкс (другой ингибитор АПФ) или теветен (другой блокатор рецепторов к ангиотензину II).
• Физиотенз + нормодипин (амлодипин).
• Небилет + диуретик (гипотиазид, индапамид).
