Заключение
Стресс – это вынужденный и часто небезопасный способ существования живых систем (организмов) в неоптимальных условиях. Вопросы оптимизации стресса в практическом плане сейчас стоят достаточно остро в связи с ростом в последние годы стрессорной патологии, в том числе сердечно-сосудистых заболеваний (артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, острая сердечная недостаточность, аритмии, фибрилляция желудочков и т. п.), из-за манифестации экологического, экономического и социального кризиса. Витамины, являясь мощными адаптогенами, позволяют организму противостоять суперстрессу, снижают актуальность раздражения, оптимизируют рабочую нагрузку на системы регуляции и тем самым препятствуют развитию болезней дисадаптации. Поэтому стресс и стрессорная патология – это ареалы действия, т. е. патофизиологическая ниша витаминов, а их отношение к стрессреализующим и стресслимитирующим системам – это квинтэссенция концепции витаминно-гормональных связей [18], которая позволяет объяснить метаболическую активность вводимых витаминов вне терминов традиционного механизма, т. е. без привлечения коферментной гипотезы.
Некоферментную стратегию витаминотерапии, основанную на механизме гормонального опосредования действия витаминов, можно использовать в любой области медицины, где есть стрессобусловленная патология. В этом смысле одним из перспективных направлений является кардиология, где благодаря широко проводимым фундаментальным исследованиям влияния различных видов стресса на сердце доктрина патогенеза и лечения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) все время обогащается новыми идеями. В последние годы набирает силу (доказательность) объединенная «стрессорная мембранно-энергетическая» концепция патогенеза ССЗ [98, 122, 131]. В ее основе лежит представление о стрессиндуцированном нарушении структуры и ионтранспортной функции клеточных мембран, проявляющееся снижением их способности (недостаточности) поддерживать в цитоплазме клеток нормальные величины градиента концентраций важнейших ионов (Na+, K+, Ca2+, Mg2+) по отношению к внеклеточной среде [127]. Ключевым по значимости следствием мембранного дефекта является кальциевая перегрузка клетки, которая для сохранения своей функции вынуждена работать в новом режиме клеточно-гормональных отношений, названном «перенастройкой», или ресетингом, клетки. Вследствие этого вся совокупность перенастроенных клеток, составляющих ткани, воздействует на системы нейрогормональной интеграции как бы изнутри – со стороны клеточной мишени, увеличивая активность симпатической нервной системы, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и нарушая функцию инсулярного аппарата, что в конечном итоге неизбежно приводит к соответствующим биоэнергетическим сдвигам и развитию стрессорных кардиопатий [128].
С нарушением биоэнергетики связаны все последующие морфологические, биохимические и физиологические реакции, развивающиеся по принципу порочных кругов. Возникающий при гиперфункции митохондрий достаточно высокий уровень образования энергии создает возможность пролонгирования заболевания. Однако в самой гиперфункции митохондрий и других внутриклеточных структур – важнейшей компенсаторно-приспособительной реакции – заложен источник развития недостаточности сердца. Последняя появляется как результат энергетического истощения клеток сократительного миокарда из-за прогрессирующего дисбаланса между энергетическим обеспечением сократительной функции и биосинтетических (регенераторных) процессов [122]. Поскольку развитие ССЗ характеризуется стойким преобладанием стрессреализующих систем над стресслимитирующими [98], применение антистрессорных средств (витаминов) для их лечения представляется оправданным и патогенетически обоснованным. В этой связи принципиально важно было проверить работоспособность концепции витаминно-гормональных связей [18] прежде всего в отношении тиамина, использование которого в кардиологии имеет давнюю традицию и большой позитивный опыт [7, 119], а тиаминотерапия до сих пор строится на основе несостоятельной витаминной идеологии.
Ведущая концепция превентивной кардиологии основана на оценке и коррекции так называемых факторов сердечно-сосудистого риска, которые рано или поздно, прямо или косвенно, вызывают повреждение эндотелиального слоя сосудистой стенки. Изучение роли эндотелия в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) привело к пониманию, что он регулирует не только периферический кровоток, но и другие важные функции. Именно поэтому объединяющим стало представление об эндотелии как о мишени для профилактики и лечения патологических процессов, приводящих к ССЗ. Фактически, к концу ХХ в., а именно в 1998 г., после получения Нобелевской премии в области медицины Ф. Мурадом, Р. Фуршготом и Л. Игнарро была сформирована теоретическая основа для нового направления фундаментальных и клинических исследований в области ССЗ – разработке участия эндотелия в патогенезе заболеваний, а также способов эффективной коррекции его дисфункции, поскольку главные факторы риска ССЗ, такие, как стресс, гиперхолестеринемия, сахарный диабет, курение, гипергомоцистенемия, сопровождаются нарушением эндотелийзависимой вазодилятации как в коронарном, так и в периферическом кровотоке. Оценка дисфункции эндотелия как нарушения эндотелийзависимой вазодилятации вследствие снижения синтеза NO, в свою очередь, потребовала пересмотра терапевтических стратегий воздействия на эндотелий с целью профилактики или уменьшения повреждений сосудистой стенки. Исходя из того, что перекисные радикалы являются главным повреждающим фактором для NO и эндотелия при ССЗ, патогенетически оправдано применение в качестве корригирующих средств антиоксидантов, и в частности витамина С, который, как уже показано, способен улучшать функцию эндотелия у больных с гиперхолестеринемией [338], сахарным диабетом [337], курением [235], артериальной гипертонией [321], ИБС [257], но механизмы его действия и прежде всего участие в обмене NO требуют расшифровки.
Выживание организма в экстремальных условиях обеспечивается функциональным ресурсом «С-систем» жизнеобеспечения: стрессреализующей, стресслимитирующей и сердечно-сосудистой [98].
В опытах с 3-суточной нагрузкой растяжением крыс по Г. Селье установлено, что не функциональное истощение надпочечников или гипогликемическая кома, а сердечная недостаточность, обусловленная прогрессирующим нарушением функционирования митохондриального и контрактильного аппарата кардиомиоцитов вплоть до их деструкции, предопределяет фатальные последствия при длительной экспозиции действия на организм мощных стрессорных перегрузок. Наиболее вероятной причиной гибели животных при иммобилизационном стрессе является фибрилляция желудочков, ультраструктурными маркерами которой служат полосы пересокращения миофибрилл, расхождение и фрагментация мембран, образующих вставочные диски, а также повреждения саркотубулярной системы (резкое расширение канальцев), играющей важную роль в распространении возбуждения по миокардиальной клетке, которые могут привести к замедлению распространения импульса и возникновению блоков проведения. В фазы тревоги (1—12 ч) и резистентности (12–48 ч) иммобилизационного стресса уровень 11-ОКС в крови крыс повышается, а ИРИ снижается. Гиперпродукция стресс-гормонов на фоне дефицита инсулина (транзиторный диабет напряжения) в фазу «истощения», очевидно, вызывает несовместимые с жизнью повреждения миокарда. Тиамин снижает амплитуду стероидогенной реакции надпочечников при иммобилизационном стрессе и предотвращает гибель животных через включение антистрессорного механизма инсулинового контроля гомеостаза.
Иммобилизационный стресс через 72 ч приводит к активации ПОЛ в миокарде, нарушению дыхания и окислительного фосфорилирования митохондрий, изменению физических свойств липидного матрикса мембран органелл. В то же время он сопровождается гораздо меньшим приростом продуктов ПОЛ (ДК, МДА) в сердце и соответственно меньшим снижением антиоксидантного потенциала кардиомиоцитов (активности каталазы, супероксиддисмутазы и содержания токоферола) у животных, получавших витамин В1. Поскольку аналогичное действие на антиоксидантный статус организма в принятых условиях оказывает адреналэктомия, есть все основания считать, что ограничение ПОЛ под влиянием тиамина лимитируется соответствующим снижением уровня стрессорных гормонов в крови. Стабилизирующие эффекты тиамина в отношении окислительного фосфорилирования в митохондриях кардиомиоцитов, текучести их мембран и набухания органелл наблюдаются на пике содержания стрессорных гормонов в крови животных, т. е. в фазе «напряжения» и в фазе «истощения» иммобилизационного стресса. Это подтверждает стрессобусловленность отмеченных сдвигов и антистрессорный характер действия витамина В1. В принятых условиях тиамин повышает потолок реагирования организма на чрезвычайные раздражители, переводя основные системы жизнеобеспечения организма (в том числе гипофизадрена-ловую и сердечно-сосудистую) с орбиты гиперергических и парадоксальных ответов на более низкие и отвечающие актуальности раздражения уровни перекрестной адаптации, патофизиологическими репликами которых являются оптимизация морфофункциональных параметров мембранных структур кардиомиоцитов и увеличение выживаемости животных при длительном иммобилизационном стрессе.
При моделировании стрессорной ишемии миокарда по О. Десатурато тиамин нивелирует капилляроспазм, вызванный ЭБС, увеличивает диаметр и уменьшает относительную поверхностную плотность капилляров в сердечной мышце. Это приводит к нормализации скорости диффузии кислорода через капиллярную стенку, т. е. к устранению ишемии миокарда. Кардиопротекторное действие витамина В1 реализуется не по коферментному механизму (отсутствие в сердце свободных апоферментов и наличие в нем буферного депо легкодоступного кофермента это полностью исключает), а через активацию стресслимитирующих систем организма (инсулиногенез), который повышает устойчивость миокарда к стрессиндуцированной ишемии.
На фоне введения тиамина (2 мл 5 % раствора внутримышечно 1 раз в сутки) четко выявляется отрицательный хроно– и инотропный эффект даже от небольшой (половинной) дозы анаприлина. Наблюдаемое в этих условиях урежение суточного ритма и минутного объема является наиболее характерным результатом торможения стрессорной (симпатической) гипердинамии сердца за счет выигрывания анаприлином конкуренции у катехоламинов за ?-адренорецепторы. По сути дела оба препарата являются эффективными антистрессорными средствами: тиамин ограничивает биосинтез, а анаприлин блокирует рецепцию стрессорных гормонов (катехоламинов) в сердце, что патогенетически обосновывает их сочетание в комплексном лечении ИБС.
Являясь сильным восстановителем, аскорбиновая кислота in vitro защищает оксигемоглобин от окисления нитритом натрия и дозозависимо усиливает выделение NO из состава NaNO2, нитроглицерина и крови больных ИБС, что зафиксировано с помощью реакции нитрозилирования дезоксигемоглобина, которая сопровождается характерным изменением его спектра поглощения. Это означает, что витамин С может использоваться в клинике для усиления лечебного действия NO-доноров (нитроглицерин). Данные клинического обследования (боль, ЧСС, нарушения сердечного ритма) и ЭКГ-мониторинга (стабилизация положения электрической оси сердца) показывают, что АК существенно усиливает антиангинальные вазодилятаторные эффекты нитроглицерина и тем самым предотвращает развитие ишемической реакции в ответ на введение компламина. Активация аскорбиновой кислотой эндогенных NО-доноров и потенцирование ею антиангинальных эффектов экзогенного нитроглицерина существенно увеличивает эффективность нитратотерапии и нитратопрофилактики стенокардии. Ежедневное внутримышечное введение 5 мл 5 % раствора аскорбиновой кислоты позволяет как минимум на 1/3 сократить суточную дозу нитратов пролонгированного действия.
Витамины В1 и С существенно увеличивают эффективность антигипертензивного действия небилета. Показательным в этом отношении является нормализующий эффект комбинированного лечения АГ на уровень ДАД, чего фактически не обеспечивает монотерапия небилетом. Гипотензивный эффект во всех случаях был обусловлен снижением общего периферического сосудистого сопротивления и сопровождался позитивной динамикой основных параметров насосной функции сердца (снижение ЧСС, МРС, УРС), а также оптимизацией реологических свойств крови (снижение скорости и степени агрегации тромбоцитов). Ангиопротекторный механизм действия АК (восстановление функции эндотелия, освобождение NO из депо и снижение его деградации) может обусловливать потенцирование NO-составляющей антигипертензивной активности небилета. Оптимизация тиамином антигипертензивного эффекта небилета лимитируется инсулинотропным действием витамина, которое реализуется через механизм аддитивного усиления антистрессорной активности ?-блокаторов.
