4.2. Стресс и иммунитет
Системный подход. В настоящее время накапливается все больше данных о том, что механизмы нейрогуморальной регуляции функций иммунной системы, с одной стороны, и способы реализации стресс-реакции, с другой, связаны с вовлечением одних и тех же структур. В регуляции функций иммунной системы участвуют гипоталамус, лимбическая система мозга, серотонинергическая система ядер среднемозгового шва, дофаминергические структуры нигростриарной системы, голубое пятно [279]. Иммуномодулирующий эффект дают нейропептиды, гормоны гипофиза и эндокринных желез [370, 371]. В реализации стресс-реакции участвуют катехоламин-, дофамин-, серотонинергические системы, нейрогормоны, нейропептиды, гормоны гипофиза, надпочечников и других эндокринных желез. В свою очередь иммунокомпетентные клетки обладают рецепторами к основным медиаторам стресса – катехоламинам [301], серотонину, кортикостероидам [287], ацетилхолину, эндорфину и энкефалинам, субстанции Р и ко многим естественным пептидам [225, 252]. Следовательно, стрессорные изменения функций иммунной системы могут опосредоваться нейромедиаторами и гормональными факторами, и, таким образом, иммунологические проявления стресса можно рассматривать как патологию нейроэндокринной регуляции иммуногенеза [260].
Установление факта, что мозг реагирует на иммунизацию и развитие иммунного ответа изменением функциональной активности определенных структур ЦНС [229], привело к необходимости выявления путей притока информации от иммунной системы к нервной. Вероятными гуморальными трансмиттерами такого рода информации могут быть АКТГ, синтезируемый клетками иммунной системы и попадающий через кровоток в мозг [25, 171], ИЛ-1 [85, 229, 234, 355], эндорфины макрофагального и лимфоцитарного происхождения, субстанция Р и соматостатин [404].
Существует гипотеза [229] об участии глюкокортикоидных гормонов в передаче информации от иммунной системы к нервной по принципу обратной связи. Гиперсекреция глюкокортикостероидов на пике иммунной реакции рассматривается как сигнал о завершении формирования иммунного ответа. Фактически авторы развивают представление о замкнутом круге нейрогуморальной регуляции иммунных процессов, в котором роль афферентного звена, осуществляющего связь активированных антигеном клеток со структурами ЦНС, регулирующими гормональные функции, выполняют монокины, в частности ИЛ-1. Повышение уровня кортикостероидов, вызываемое ИЛ-1, рассматривается как эфферентный регулирующий фактор.
Поскольку клетки иммунной системы имеют различное сродство к определенным антигенам, а активированные высокоаффинные лимфоциты продуцируют множество поликлональных лимфокинов, вовлекающих в реакцию и низкоаффинные клетки, не исключено, что антигенобусловленный выброс кортикостероидов может препятствовать клональной экспансии клеток, обладающих низким сродством к данному антигену. В конечном итоге это обеспечивает высокую специфичность иммунного ответа, что, очевидно, является результатом ингибирующего влияния гормонов коры надпочечников на продукцию Т-лимфоцитами ИЛ-2, который имеет отношение к клональной экспансии Т– и, возможно, В-клеток или на продукцию ИЛ-1 макрофагами [229].
С другой стороны, учитывая способность антигенов индуцировать в лимфоидных клетках синтез АКТГ, эндорфинов и некоторых других гормонов, влияющих через соответствующие рецепторы на функции иммуноцитов, [234, 391] попытались объединить иммунную и нейроэндокринную системы в саморегулирующуюся суперсистему, где роль эффекторов выполняют кортикотропин-рилизинг-фактор, АКТГ, кортикостероиды и другие гормоны, причем гормоносинтез в лимфоцитах рассматривается как этап, индуцирующий дальнейшее развитие нейроэндокринных сдвигов (в частности, повышение уровня глюкокортикостероидов в крови). Поскольку в ответ на различные антигены иммунокомпетентные клетки могут продуцировать разные гормоны, то специфические особенности изменения иммунного гомеостаза, по мнению авторов, являются функцией индуцирующего стимула [234, 260].
Таким образом, нейроэндокринная и иммунная системы способны к взаимной регуляции через общие гормоны и рецепторы.
In vivo важной функцией физиологических концентраций кортикостероидов является также индукция апоптоза отработавших лимфоцитов. Глюкокортикостероиды служат «исполнителями» так называемой «индуцированной активацией клеточной смерти лимфоцитов» – AICD (activation-induced cell death), которая является вариантом апоптоза периферических лимфоцитов, закономерной гибели однажды активированных клеток [429]. При нормальном иммунном ответе в ранние сроки от начала его развития происходит активация гипофизадреналовой системы. Показано, что Т-лимфоциты, распознавшие свой антиген (а не макрофаги или иные клетки), начинают активно продуцировать ФНО. Этот цитокин через циркуляцию достигает гипоталамуса, в котором есть специфические рецепторы для него (и еще, по-видимому, для ИЛ-1). Сигнал с этого рецептора стимулирует гормоносинтез в самом гипоталамусе (образование рилизинг-фактора), затем в гипофизе (генерация АКТГ) и, наконец, в надпочечниках (стероидогенез).
Строгие эксперименты показывают, что именно кортикостероиды вызывают апоптоз, т. е. физически элиминируют из организма активированные суперантигеном клоны лимфоцитов, и тем самым останавливают деструктивный компонент иммунного ответа. Если тот же антиген при тех же условиях вводят адреналэктомированным животным, то они умирают при явлениях разлитых воспалительных процессов, индуцированных цитокинами лимфоцитов, активированных антигеном. Системная гиперактивация иммунной системы потенциально летальна для организма. Анализ этих данных обосновывает применение кортикостероидных препаратов при септическом шоке.
Кроме индукции апоптоза кортикостероиды ограничивают пролиферацию лимфоцитов через снижение активности Th1 и соответственно продукции ими ИЛ-2 [295, 447], а также гамма-интерферона [281, 328]. Снижение уровня гамма-интерферона в свою очередь приводит к уменьшению активности макрофагов (в том числе процессинга и представления антигена) [281, 408], снижению активности натуральных киллеров, сдвигу функциональной дифференцировки Т-хелперов от Th1 в сторону Th2.
Таким образом, не исключено, что гипофизадрена-ловая система, ответственная за воспроизведение стрессорной реакции, лимитирует также и физиологическую супрессию иммунного ответа.
Экспериментальный подход. Среди лимфоцитотропных стрессреализующих факторов выделим гормоны коры надпочечников, которые, являясь классическими иммунодепрессантами, играют главную роль в подавлении специфической функции иммунокомпетентных клеток. Наиболее характерным метаболическим эффектом глюкокортикоидов является ингибирование синтеза ДНК [306, 391], которое, по-видимому, обусловливает все прочие биохимические, морфологические и функциональные изменения в лимфоидных клетках. Первичные сдвиги под влиянием гормонов, очевидно, происходят на уровне транскрипции, о чем свидетельствуют раннее ингибирование РНК-полимеразной активности, снижение относительного содержания одних нуклеотидных пар (цитидин-уридин) и увеличение других (аденингуанин) во вновь синтезированной РНК лимфоцитов [330]. Иммунодепрессантное действие стероидов используется в клинике. Они занимают важное место в лечении острого и хронического лимфолейкоза, диссеминированного лимфогранулематоза и других лимфом.
Стероидзависимое торможение гуморальных и клеточных иммунных реакций определяется способностью глюкокортикоидов угнетать процессы пролиферации. Показано, что кортикостероиды снижают ответ лимфоцитов на поликлональные митогены [412]. Этот эффект проявляется как при гормональной добавке к клеточной культуре, так и при тестировании способности к ответу на митогены клеток, взятых после введения гормонов в организм, и зависит от их дозы и времени аппликации по отношению к началу митогенной стимуляции [388]. Установлено, что наиболее чувствительными к гормонам являются начальные фазы процесса пролиферации [369, 388]. Для существенного подавления пролиферативного ответа в культуре обычно требуются концентрации гормонов, превышающие физиологические уровни.
Однако в определенных условиях эффективны и минимальные добавки. Так, при культивировании тимоцитов, полученных от адреналэктомированных мышей, т. е. свободных от эндогенных гормонов, 1–3 нмоль дексаметазона не влияли на вызванную Кон-А пролиферацию клеток в первые 6 ч культивирования, но ингибирующий эффект отчетливо проявляется через 24 ч и достигает максимума через 47 ч [227]. Гидрокортизон в концентрации 75 нмоль/л уменьшает включение 3Н-тимидина в присутствии Кон-А в смешанной культуре аутологических лимфоцитов [422]. Метилпреднизолон, введенный внутривенно человеку в дозе 1 мг/кг, вызывает подавление ответа лимфоцитов периферической крови на митогены с максимумом через 4–8 ч [433]. Процесс дифференцировки моноцитов в макрофаги в культуре моноцитов периферической крови человека также существенно угнетается при введении гидрокортизона в дозе 2,5 мкмоль/л [386].
Влияние глюкокортикостероидов на функциональную активность лимфоцитов во многом зависит от их способности подавлять образование ИЛ-1 и ИЛ-2, играющих важнейшую роль в реализации пролиферативных реакций. Известно, что ИЛ-1, синтезируемый активированными макрофагами и моноцитами, необходим для Т-клеточной генерации ИЛ-2, который, в свою очередь, лимитирует пролиферацию лимфоцитов [274]. In vitro гормоны коры надпочечников снижают продукцию ИЛ-1 макрофагами и угнетают их антигенпредставляющую функцию, а введение ИЛ-1 или макрофагальных клеток ослабляет или отменяет супрессивное действие кортикостероидов [408].
Глюкокортикоиды подавляют биосинтез ИЛ-2 лимфоцитами и пролиферативный ответ клеток селезенки мышей и лимфоцитов периферической крови человека, причем этот эффект может проявляться при физиологических концентрациях гормонов [295]. Добавление в культуры ИЛ-2 приводит к отмене этого торможения [262]. На этом основании предполагается, что гормоны снижают только образование, но не рецепцию ИЛ-2 на чувствительных к нему клетках [348]. Причиной торможения пролиферации лимфоцитов периферической крови человека в условиях дефицита ИЛ-2, вызванного фармакологическими дозами дексаметазона (от 100 нмоль/л до 1 мкмоль/л), является, по-видимому, недостаточный синтез РНК и задержка клеток в G1-фазе [231].
Хотя в сфере кортикостероидного влияния находится практически весь пул иммунокомпетентных клеток, лимфоциты многими рассматриваются как его основные мишени. На самом деле эта популяция чрезвычайно гетерогенна по чувствительности к глюкокортикоидам. Инъекции очень высоких доз гормонов (порядка 2,5—12,5 мг/мышь) оставляют резистентными часть лимфоцитов во всех лимфоидных органах: 5 % в тимусе, 20 % в селезенке, 80 % в костном мозгу [403]. Как Т-хелперы, так и Т-супрессо-ры, по-видимому, подвержены угнетающему влиянию, но чувствительность первых к фармакологическим дозам кортикостероидов неодинакова [234]. Некоторые авторы относят Т-супрессоры к наиболее чувствительным клеточным элементам, что подтверждается как данными культуральных экспериментов, так и при введении гормонов в организм или в условиях действия стрессорных факторов [209, 390]. Неодинаковая чувствительность разных клеточных популяций к глюкокортикостероидам может быть связана с различиями в количестве и аффинности их рецепторного аппарата [146] или особенностями гормональной регуляции клеточного метаболизма и мембранных механизмов, имеющих отношение к рецепции этих гормонов [157].
Гормоны коры надпочечников способны существенно изменять функции цитотоксических Т-лимфоцитов (НК – натуральные киллеры), осуществляющих лизис любых опухолевых клеток-мишеней аллогенной, ксеногенной или аутологической природы [282, 391], и изменять рецепторные функции иммунокомпетентных клеток, определяющие их взаимодействие с антигенами и другими иммунологически значимыми молекулами, что крайне важно для реализации иммунных процессов [146, 262, 433].
Проявление однотипных гормональнообусловленных сдвигов при стрессе прямо зависит от силы и экспозиции раздражения, т. е. от эффективной концентрации в крови эндогенных кортикостероидов. Так же как и при экзогенном гиперкортицизме, угнетение функции иммунной системы при стрессе связывают с подавлением активности Т-системы. В обоих случаях происходит уменьшение пула рециркулирующих Т-клеток, изменение удельного их количества, а значит, и соотношения: Т-клетки / В-клетки / макрофаги, что обусловливает снижение иммунологических процессов в целом. При длительном и выраженном стрессе подавлена пролиферативная активность Т-клеток.
Этот эффект наблюдали у людей и в экспериментах на животных при психоэмоциональном, болевом, травматическом, операционном и других видах стресса [347, 376]. Результирующая стрессиндуцированных изменений функциональной активности Т-лимфоцитов определяется степенью воздействия на основные субпопуляции этих клеток,т. е. функции Т-хелперов, Т-супрессоров и Т-киллеров. Как выяснилось, количество Т-хелперов при различных стрессорных ситуациях снижается [363] иногда на фоне повышения количества супрессоров и их активности [446], что приводит к снижению общей дееспособности Т-системы.
Однако при «физиологических» вариантах раздражения и в адаптивной фазе стресса происходит повышение количества Т-хелперов [339], что авторы считают нормальной реакцией на стресс. Одним из важных механизмов реализации стимулирующего влияния стресса на иммунологические процессы является подавление активности Т-супрессоров [183]. Согласно [254], эти клетки наиболее чувствительны к действию глюкокортикоидных гормонов. По мнению Б. А. Фролова [183], стрессорное угнетение активности супрессоров может приводить к нарушению регуляции функций иммунной системы, при котором повышение иммунологических реакций лежит в основе патологических процессов аллергического характера и аутоиммунных заболеваний [253, 410]. Частично стрессиндуцированные нарушения функций иммунной системы могут быть связаны и с изменениями активности В-клеток, а именно ингибированием процесса их пролиферации [363], снижением количества иммуноглобулинов в крови [104], понижением их продукции [278], уменьшением количества В-клеток в лимфоидных органах [297] и крови [413].
Судя по тому, какое огромное количество лимфоцитов ежедневно проходит через грудной проток, легко предположить, что б?льшая часть клеток лимфоидной системы постоянно рециркулирует. В течение 24-часового дренажа грудного протока крысы может быть собрано 109 лимфоцитов [134]. Эта величина почти равна общему числу лимфоцитов всех лимфатических узлов крысы. Однако даже длительный дренаж не обеспечивает элиминации всех лимфоцитов организма. Последнее свидетельствует о том, что помимо существования мобильного пула лимфоцитов имеется пул «оседлых» клеток. Поскольку при дренаже грудного протока в первую очередь происходит опустошение тимусзависимых зон лимфоидных органов, считают, что «оседлых» лимфоцитов больше среди В-клеток.
Прямые доказательства того, что В-клетки мигрируют медленнее Т-клеток, были получены в опытах с внутривенным введением чистых популяций Т– или В-клеток, меченных 3Н-уридином [411]. Постоянный обмен элементами между различными лимфоидными органами обеспечивает функционирование иммунной системы как единого целого. Это обусловливает высокие адаптивные возможности иммунитета, генерализацию иммунных реакций и иммунологической памяти с вовлечением всей системы, в каком бы месте тела ни возникло антигенное раздражение.
Факторы или механизмы, контролирующие способность лимфоцитов к рециркуляции, почти не изучены. Имеется ряд работ, свидетельствующих о важной роли гипофизадреналовой системы в процессах миграции и рециркуляции лимфоцитов. Введение крысам малых доз преднизолона (16 мкг/ч) или АКТГ (1 ЕД) снижало выход лимфоцитов в лимфу в 3 раза, не влияя на количество вытекающей из грудного протока лимфы [412]. У мышей гидрокортизон-ацетат в дозе 10–20 мг/кг вызывает угнетение миграции Т-лимфоцитов из тимуса и В-лимфоцитов из костного мозга [135].
В реакции лимфоидной системы на однократное и непродолжительное стрессорное раздражение различают 2 фазы. В первую фазу, которая длится 12 ч, в периферической крови наблюдается лимфопения, эозинопения и нейтрофилез, в тимусе и селезенке – снижение содержания клеток, в костном мозге – уменьшение количества зрелых нейтрофильных гранулоцитов, преходящее увеличение лимфоидных клеток («лимфоидный пик») и достоверный рост числа КОЕ [31]. К концу 1-х суток все неспецифические сдвиги нивелировались, и развивалась вторая фаза, где основные изменения наблюдались в лимфоидных органах. В костном мозге в этот период имела место активация эритроидного или гранулоцитарного ростков кроветворения с явлениями некоторой гиперплазии, и отмечалось снижение содержания лимфоидных клеток. В селезенке происходила нормализация числа лимфоцитов, а в тимусе продолжалась убыль клеток [31].
В течение 1–2 недель после однократного воздействия достаточно сильного стрессора система крови характеризуется повышенной резистентностью, когда повторное раздражение вызывает уже менее значительный ответ с использованием только легко мобилизуемых фондов зрелых клеток, без вовлечения в реакцию кроветворных органов [31].
Механизмы, регулирующие миграцию клеток при стрессе из лимфоидных органов, различны. Если убыль лимфоцитов в тимусе контролируется гормонами гипофизадреналовой системы, то их убыль в селезенке происходит без их участия. В специальных опытах было установлено, что уменьшение числа клеток в селезенке при стрессе предотвращается блокадой ?-адренорецепторов. На основании этого было сделано заключение о том, что в ранний период стресс-реакции повышение тонуса симпатической нервной системы сопровождается возбуждением ?-адренорецепторов в селезенке, что приводит к сокращению гладкой мускулатуры ее капсулы и выбросу в периферическую кровь большого числа Т– и В-лимфоцитов. По мнению П. Д. Горизонтова и др., поставляя в кровоток в ранний период стресс-реакции (6—12 ч) значительную долю различных типов лимфоидных клеток, селезенка играет роль органа «срочной помощи», в то время как тимус «отвечает» за восполнение пула Т-лимфоцитов, израсходованных в первую фазу стресса [31].
Одним из наиболее известных проявлений стресса является лимфопения. Сначала ее объясняли массовым разрушением лимфоцитов, затем блокированием их выхода из депо [50] и, наконец, выяснилось, что лимфопения в периферической крови развивается на фоне усиленного поступления иммунокомпетентных клеток из лимфоидных органов в кровоток [31]. Поскольку уровень лимфоцитов в периферической крови является результирующей двух процессов – поступления из мест пролиферации и ухода в места функционирования, сбалансированных при нормальном физиологическом состоянии организма, можно полагать, что лимфопения при стрессе является результатом усиленного выхода клеток из циркуляции.
Одним из мест, куда мигрируют лимфоциты крови при стрессе, является костный мозг. Этот процесс, очевидно, регулируется с помощью ?-адренорецепторов симпатической нервной системы, поскольку применение ?-блокаторов (обзидана) предотвращает поступление лимфоидных клеток в костный мозг при стрессе. Считается, что увеличение содержания лимфоидных клеток в костном мозгу в первую фазу стресс-реакции обогащает орган пластическими материалами и увеличивает его иммунокомпетентность [31].
При многократном воздействии стрессора реакция системы крови имеет определенные особенности. Изменения развиваются постепенно в течение трех периодов, соответствующих стадиям общего адаптационного синдрома. В первой стадии – тревоги, или иммобилизации, – уменьшается число иммунокомпетентных клеток в лимфоидных органах и содержание гранулоцитов и КОЕс в костном мозге. Изменения в периферической крови здесь не всегда выражены. Во второй стадии – резистентности – падение числа клеток прекращается. Наблюдается стабилизация сниженного уровня или даже некоторый рост их числа. В отдельных ростках фиксируются явления гиперплазии. В третью стадию – истощения – имеет место новое снижение содержания иммуноцитов в различных отделах лимфоидной системы и крови до уровня, нередко несовместимого с поддержанием жизни. Воспроизведение всех стадий, а также их продолжительность и выраженность стрессиндуцированного иммунодефицита зависят от силы, длительности и специфических особенностей действующего раздражителя [31].
Клинический подход. Для взаимной экстраполяции экспериментальных и клинических данных удобно использовать адекватную для обоих вариантов ситуацию с хирургической травмой. Объективность оценки иммунологических показателей при операционном стрессе диктуется следующими обстоятельствами: а) исследования проведены при плановых хирургических вмешательствах, поэтому подробно представлены исходные данные;
б) объем хирургической травмы можно количественно оценить; в) влияние сопутствующих воздействий сведено к минимуму.
В течение первых суток после хирургической травмы в циркулирующей крови отмечается снижение общего количества лимфоцитов, главным образом за счет Т-клеток, и увеличение нейтрофильных гранулоцитов [207, 222]. Влияние операционного стресса на способность лимфоцитов крови к морфологической трансформации и пролиферации в ответ на антигенный и митогенный стимулы исследовано на многих больных, подвергнутых большим или малым хирургическим вмешательствам. Практически во всех случаях операция сопровождается значительным и продолжительным падением синтеза ДНК in vitro и уменьшением числа клеток, трансформирующихся в бласты [402]. Торможение митогенного ответа лимфоцитов периферической крови в присутствии ФГА, Кон-А или ЛПС начинается уже через 2 ч, а возвращается к норме на 7—10-й день после операции.
При исследовании трансформации лимфоцитов на митогены до, через сутки, неделю и месяц после радикального хирургического лечения в общей группе из 35 обследованных больных не обнаружено значительных различий дооперационных и послеоперационных показателей. Пролиферация лимфоцитов была угнетена лишь у тех, кому произведены обширные полостные операции, у больных с массивной кровопотерей, получивших переливание крови, при продолжительности хирургического вмешательства более 2 ч. У 18 человек, составляющих данную группу, угнетение функциональной активности лимфоцитов коррелировало с величиной операционной травмы, не было связано с влиянием анестетиков и длилось на протяжении 4 недель [219].
Механизм подавления митогенного ответа лимфоцитов при операционном стрессе может быть связан с рядом одинаково возможных вариантов: а) иммуносупрессией за счет гиперсекреции глюкокортикоидных гормонов [16, 272, 365], б) активацией Т-супрессоров [182], в) наличием в сыворотке крови больных иммуносупрессирующих факторов [370], г) нарушением функции Т-клеток [54], д) появлением в циркуляции Т-клеток, слабо реагирующих на митогены, нарушением процессов кооперации клеток [354].
Взвесь мононуклеарных клеток периферической крови, исследованная через сутки после интраторакального хирургического вмешательства, имеет значительно меньшую активность в реакции зависимой от антител клеточной цитотоксичности (АЗКЦ – функция К-клеток), чем до операции [312]. Снижение цитолитической активности К-клеток крови сохранялось до 7–8 сут послеоперационного периода. Динамика уменьшения и восстановления активности натуральных киллеров (НК) у больных после грыжесечения такая же, как и у эффекторов АЗКЦ [365].
Таким образом, при хирургическом стрессе у человека происходит существенное угнетение реакций клеточного иммунитета. Восстановление показателей идет в следующей последовательности: раньше всего нормализуется количество циркулирующих лимфоцитов, затем восстанавливается реактивность на поликлональные митогены и уровень К-клеток и НК, т. е. клеточных эффекторов, имеющих прямое отношение к противоопухолевой резистентности организма.
Другой важный аспект, вытекающий из результатов исследований, – понятие о степени иммунологического риска. Первые 2–3 недели являются наиболее опасными в плане возможных послеоперационных инфекционных осложнений. Поэтому при проведении тяжелых операций, связанных со значительной травмой и кровопотерей, следует применять ряд патогенетических средств, предупреждающих или ограничивающих развитие стресс-реакции, или использовать препараты, направленные на восстановление сниженных функций иммунной системы.
Существует три принципиальных подхода к предупреждению отрицательных последствий влияния стресса на иммуногенез.
Первый из них основан на применении воздействий, ограничивающих возможность развития нефизиологических (патологических) форм стресса. Согласно [102], эндогенные антистрессорные механизмы существуют на разных уровнях организации регуляторных систем – от центрального (мозгового) до клеточного. Например, ограничение стрессиндуцированного подавления активности натуральных киллеров достигается введением таких тормозных метаболитов, как гамма-аминомасляная кислота и пептид дельтасна [103]. Восстановление угнетенного в результате стресса иммунного ответа наблюдается при применении глутаминовой кислоты [160]; эффективность субстанции Р в этих условиях характеризуется отсутствием атрофии тимуса, увеличением количества антителопродуцентов, нормализацией активности макрофагов перитонеального экссудата [181].
Вещества центрального и периферического адреноблокирующего действия, прерывающие развитие стрессорной реакции на уровне ?– и ?-адренергических систем, предотвращают клеточное опустошение селезенки и миграцию лимфоцитов в костный мозг [56]. Антистрессорным и одновременно иммунокорригирующим действием обладают нейропептиды. Так, опиоидные пептиды подавляют выделение катехоламинов в мозгу [235], мет-энкефалин ингибирует высвобождение АКТГ [381], а эндогенные опиоиды способствуют снижению гиперкортицизма [420]. Адаптация к стрессорным нагрузкам и гипоксии также нивелирует отрицательные последствия действия стресса на иммунную систему [105]. Очевидно, к числу подобных способов оптимизации стресса можно отнести аутотренинг и другие меры психотерапии, направленные на оптимизацию реакций организма на различные стрессорные ситуации.
Второй способ базируется на минимизации гуморальных составляющих уже возникшего стресса. Он предполагает использование препаратов, снижающих, компенсирующих или блокирующих катаболическое действие глюкокортикоидов, эффективно повышающих ингибированные стрессом иммунологические реакции. В этих целях успешно применяют и препараты, влияющие на метаболизм клеток, – аргинин [217], сукцинат [81] и токоферол [104].
Третий путь коррекции стрессиндуцированного иммунодефицита предполагает использование средств, адресованных непосредственно клеткам-мишеням иммунной системы, через прямое воздействие на иммуноциты или через стимуляцию интраиммунных механизмов регуляции с помощью интерферона, ИЛ-1, ИЛ-2, а также индукторов продукции этих медиаторов [285, 318]. Основанием для их применения служат данные о способности ИЛ-1 [291] и ИЛ-2 [63] восстанавливать иммунологическую реактивность, подавленную глюкокортикоидами, и факты, свидетельствующие о том, что механизм стрессовой депрессии активности НК связан с дефицитом эндогенного интерферона [273] или нарушением синтеза интерлейкина-2 [174]. Использование ронколейкина (рекомбинантный дрожжевой ИЛ-2 человека) при термической травме (ожоговая болезнь) приводит к увеличению общего количества лимфоцитов, Т-клеток, снижению супрессоров, циркулирующих иммунных комплексов, антителобляшкообразующих клеток, что позволяет более эффективно нормализовать показатели клеточного и гуморального иммунитета [116]. Согласно [268], введение ИЛ-2 перед операцией приводит к повышению функциональной активности Т-лимфоцитов и существенному увеличению экспрессии маркеров CD3 (Т-клеточный рецептор) и CD25 (рецептор ИЛ-2), что нивелировало иммуносупрессивные эффекты хирургического вмешательства и позволило избежать последующих осложнений.
В качестве профилактического средства ронколейкин был использован в фтизиопульмонологии для подготовки больных с прогрессирующим фиброзно-кавернозным туберкулезом к операции. Трехкратное введение препарата в дозе 1 млн МЕ с интервалом в 2 дня привело к норме различные показатели клеточного и гуморального иммунитета, влияя как на число, так и на функциональную активность зрелых Т-лимфоцитов (CD3), Т-хелперов (CD4), НК-клеток (CD16), Т-лимфоцитов с рецептором к ИЛ-2 (CD25) и др. Позитивные сдвиги в иммунном статусе больных сохранялись до момента операции. Обнадеживающие результаты получены при предоперационной подготовке больных для аортокоронарного шунтирования. Иммунотерапевтическое лечение ронколейкином больных с гастродуоденальными кровотечениями нивелирует признаки постгеморрагического иммунодефицита, что обеспечивает успешное проведение плановых операций. Применение ронколейкина у онкологических больных перед операцией способствовало устранению иммунодефицита, что позволило избежать послеоперационных осложнений и снизить вероятность метастазирования. Повторные курсы иммунокорригирующей терапии обеспечили стабилизацию процесса в течение 8 месяцев при стойкой нормализации показателей клеточного иммунитета [268].
Таким образом, взаимоотношения между стрессом и иммунитетом весьма сложны и многогранны. Они становятся все более ясными по мере углубления и расширения наших знаний о природе и механизмах стресса и иммунитета, но уже сейчас можно согласиться с представлением, что «стресс и иммунитет – общебиологические категории. Их общность определяется их единством: в ряде своих существенных проявлений они реализуются сочетанно и друг через друга. Иммунологические реакции индуцируются стрессорными воздействиями, а в комплексе процессов, осуществляющих весь сложный синдром стресса, определяющее значение принадлежит реакциям иммунитета» [90].
