Глава 3. Этиопатогенез и анализ антибиотикотерапии СИБР в тонкой кишке (В. Л. Мартынов)

Глава 3. Этиопатогенез и анализ антибиотикотерапии СИБР в тонкой кишке

(В. Л. Мартынов)

В России гастроинтестинальная патология составляет около 2500 на 100 тыс. населения (Филиппова Т. В., 2014). По данным Рапопорта С. И. (2008) более 60–70 % населения страдает различными заболеваниями ЖКТ, 13–17 % из них нуждается в госпитализации. На протяжении последних десятилетий в структуре гастроэнтерологической патологии во многих странах мира отмечается устойчивая тенденция к увеличению распространенности функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (El-Serag H. B., 2004; Mahadeva S., 2006). В сочетании с существенными экономическими затратами функциональные заболевания претендуют на статус социально значимых (Drossman D. A., 2006).

Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что 40–60 % взрослых пациентов и 90 % больных детей с жалобами на нарушения функций системы пищеварения страдают ее функциональными заболеваниями (Фролькис А. В., 1991). Ведущие специалисты утверждают, что синдром раздраженного кишечника (СРК) определяется у 10–20 % взрослого населения развитых стран, что составляет до 50 % от всех посещений гастроэнтеролога (Sperber A. D, 2012).

В современной гастроэнтерологии синдром избыточного бактериального роста тонкой кишки (СИБР) признается ключевым звеном в развитии интра– и экстрадигестивной патологии. Так, частота выявления избыточного роста бактерий в тонкой кишке при различных заболеваниях ЖКТ, склеродермии, диабетической нейропатии, последствиях хирургических вмешательств составляет 40–99 % (Ардатская М. Д., 2011; Бондаренко В. М., 2007).

По данным Жарковой М. С. (2012) СИБР определялся у 69 % пациентов с циррозом печени. В зарубежных исследованиях этот синдром выявляется у 49–60 % больных циррозом (Dae Won Jun, 2010; Gunnarsdottir S. A., 2003; Pande С., 2009; Yang C. Y., 1998). Частота регистрации СИБР возрастает при увеличении класса цирроза по Child – Pugh (30,8 % – при А, 69,2 % – при В и С; p=0,054) (Bures J., 2010), при этом все авторы сообщают о корреляции между СИБР и тяжестью заболевания печени (Dae Won Jun, 2010; Pande С., 2009; Жаркова М. С. (2012).

У пациентов с СРК СИБР диагностируется с частотой от 30 до 85 % (Маевская Е. А., 2013; Черёмушкин С. В. 2000; Ford A. C., 2009; Mann N. S., 2009; Pimentel M., 2000, 2003; Scarpellini E., 2009; Singh V. V., 2004). Мечетина Т. А. (2011) отмечает, что СИБР у пациентов перенесших холецистэктомию встречается чаще по сравнению с больными желчнокаменной болезнью (76 % и 20 % пациентов соответственно, р=0,05).

Сочетание хронического панкреатита и СИБР определялось от 30–40 % до 65 % (Dominguez-Munoz J. E., 2007; Elfick D. A., 2005) и даже до 92 % случаев (Mancilla А. С., 2008).

Высокую распространенность СИБР (56 %) выявили у пациентов с муковисцидозом (Fridge J. L., 2007). При гастропарезе СИБР выявлялся у 60 % пациентов (George N. S., 2012). Tursi A. (2005) выявил избыточную колонизацию тонкой кишки у 59 % пациентов с множественными дивертикулами толстой кишки. У пациентов с глютеновой болезнью СИБР выявляется в 9–55 % (Rubio-Tapia A., 2009; Tursi A., 2003).

Согласно различным исследованиям небольших групп клинически здоровых людей в качестве контроля СИБР был определен у 2,5–22 % (Grover M., 2008; Lin H. C., 2004; Lupascu A., 2005; Pimentel M., 2000; Pimentel M., 2003; Pimentel M., 2004; Sabat? J. M., 2008; Scarpellini E., 2009; Wigg A. J. 2001).

Однако, реальная распространенность СИБР на сегодняшний день неизвестна. Фактически это патологическое состояние плохо диагностируемо ввиду неспецифичности его симптомов, которые часто относят к основному производящему СИБР заболеванию (Bures J., 2010). СИБР чрезвычайно распространен в присутствии одного и более предрасполагающих патологических состояний.

Проблема СИБР в современной гастроэнтерологии. СИБР является полиэтиологическим патологическим состоянием (Кучумова С. Ю., 2011; Ардатская М. Д., 2011; Кучерявый Ю. А., 2010). Мы ранжируем причины СИБР на 3 группы: антероградная колонизация тонкой кишки из вышележащих отделов ЖКТ; ретроградная колонизация тонкой кишки из нижележащих отделов ЖКТ; мальнутриция (мальдигестия и мальабсорбция). Проанализировав широкий спектр причин возникновения СИБР, можно выделить обширную группу заболеваний органического врожденного (нарушение моторики различных отделов ЖКТ, в том числе, хроническое нарушение дуоденальной проходимости; рефлюксы пищеварительного тракта; дивертикулёз) и приобретенного (резекция желудка; ваготомия; кишечная непроходимость; тонко-толстокишечный анастомоз и т. д.) характера, эффективная коррекция которых консервативными методами невозможна.

Публикуемые данные указывают на то, что СИБР является «универсальным патологическим процессом» и реализуется через хроническое альтеративное воспаление слизистой оболочки кишечника с последующим вовлечением всех слоев кишки и нарушением местных и системных процессов регуляции.

Интересна эволюция взглядов на патогенез СИБР в публикациях отечественных исследователей. Некоторые авторы (Мечетина Т. А., 2011; Ардатская М. Д., 2011) полагают, что нарушение процессов пищеварения в тонкой кишке приводит к поступлению непереваренных нутриентов в толстую. Это сопровождается размножением гнилостной и бродильной микрофлоры в толстой кишке, в результате чего возникает цекоилеальный рефлюкс – условие для избыточной колонизации слизистой оболочки тонкой кишки толстокишечной микрофлорой. Однако данная концепция не выдерживает критики из-за особенностей анатомического и функционального механизмов обеспечения арефлюксности илеоцекального клапана описанных Витебским Я. Д. (1973) и подтвержденных экспериментально (Мартынов В. Л., 2006).

Кучерявый Ю. А. (2014) полагает, что дефицит нормальной флоры с высвобождением экологических ниш вряд ли будет существовать долго – это место будут занимать представители условно-патогенной микрофлоры. Наличие патогенной флоры с развитием последующего воспаления слизистой оболочки ЖКТ у восприимчивого субъекта посредством активации местной иммунной защиты и развития кишечного дисбиоза способно увеличивать риск развития функциональных заболеваний. Таким образом, необходимым условием формирования СИБР является редукция нормальной микрофлоры, которую необходимо рассматривать как нарушение колонизационной резистентности слизистой оболочки тонкой кишки в условиях перманентного воздействия этиологических факторов.

Механизмы колонизационной резистентности. Микробиота кишечника обеспечивает колонизационную резистентность слизистых оболочек (Lawley T. D., 2012). Локальная кишечная микробиоматерия развилась и адаптировалась под многочисленные экологические ниши в ЖКТ, что сформировало мощный барьер для последующей колонизации инородных микробов. Модель колонизационной резистентности предполагает наличие множества уровней защиты хозяина, которые являются результатом взаимодействия микробов между собой и с иммунной системой (Lawley T. D., 2012).

Различные условия жизнедеятельности в пищеварительном тракте обусловили разнообразие микробиоты: 1) микробиота различается по составу вдоль пищеварительного тракта (Leser T. D., 2009; Maukonen J., 2008; Hayashi H., 2005; Wilson M., 2005; Macfarlane S., 2003); 2) колонии различаются геномом и набором фенотипических черт (Lapierre P., 2009), которые формируются как результат совместного с иммунной системой созревания с момента первичной колонизации (Dethlefsen L., 2006; Gill N., 2011; Norin E., 2010); 3) слизь, покрывающая энтероциты, разделяет флору на внутрипросветную и пристеночную (Eckburg P. B., 2005; Zoetendal E. G., 2002), также является важным энергетическим ресурсом (Macfarlane S, 2003), механическим барьером (Johansson M. E., 2011) и концентрирует IgA (Macpherson A. J., 2008), a-defensins, кателицидины, лизозимы и лектины (McGuckin M. A., 2011; Salzman N. H., 2010; Vaishnava S., 2011).

Общим для кишечного биоценоза является тот факт, что 99 % кишечных сапрофитов являются анаэробами и принадлежат четырем видам: Гр+ Firmicutes и Actinobacteria и Гр– Bacteroidetes и Proteobacteria. (Rajilic-Stojanovic M., 2007; Tap J., 2009). Они обеспечивают постоянство метаболического каскада, выполняющего детоксикационную, энергетическую и пластическую функции (Hooper L. V., 2002; Turnbaugh P. J., 2009; Mortensen P. B., 1996).

Критический компонент сопротивления колонизации – прямые взаимодействия микроб-микроб (Hopkins M. J., 2003; Lievin V., 2000; Servin A. Lю., 2004). Борьба за экологические ниши и питательные вещества, обусловила разнообразие и богатство симбионтной флоры. Кишечная микробиоматерия заполняет широкий диапазон доступных ниш, формирует сложные питательные сети, где метаболит одного микроба – условие роста для другого (Flint H. J., 2007; Ley R. E., 2006). Любая вторгающаяся чужеродная флора находится в прямой конкуренции с местной микробиоматерией за экологические ниши и нутриенты (Freter R., 1983).

Аналогично эпителиальной слизи пристеночная микробиоматерия действует как дополнительный механический барьер, занимая рецепторы адгезии клеточных мембран (Juge N., 2012).

Создавая анаэробные условия в просвете кишечника (Marteyn B., 2011), местная микробиоматерия снижает окислительный потенциал кислорода и замедляет темп роста и экспрессию генов ядовитости Enterobacteriaceae (Altier C., 2005). Аналогично, Шигелла flexneri чувствительна к незначительным изменениям концентрации O2 и реализует свою патогенность только в особых условиях (Marteyn B., 2010).

Сапрофитная флора выделяет многочисленные бактериоцины, которые специализированы против болезнетворных микроорганизмов (Dobson A., 2012), например против Listeria monocytogenes, Сальмонелла spp., Clostridium botulinum, Clostridium perfringens и C. dificille (Corr S. C., 2009; Gong H. S., 2010; Dabard J., 2001; Rea M. C., 2010).

Регулирование колонизации и патогенных свойств кишечными болезнетворными микробами, через экспрессию генов (Camilli A., 2006) является главным механизмом воздействия на клетки хозяина, приводя к возникновению болезни и снижению иммунного ответа. Характерный для местного биоценоза метаболизм предполагает супрессию роста и вирулентности болезнетворных микроорганизмов. Так, свободные жирные кислоты (СЖК) являются ингибитором экспрессии гена ядовитости патогенных Enterobacteriaceae (Gantois I., 2006; Monack D. M., 2004). Также они снижают pH среды ниже уровней функционирования болезнетворных микроорганизмов, таких как Сальмонелла spp. и Escherichia coli (Macpherson A. J., 2008; Cherrington C. A., 1991; Duncan S. H., 2009; Shin R., 2002; Veiga P., 2010).

СЖК (бутират) являются главным источником энергии для энтероцитов и, косвенно укрепляют эпителиальный барьер. Ацетат и пропионат СЖК, обнаруженные в крови, являются индикатором нормального состояния кишечной микробиоматерии, общего состояния здоровья и гомеостаза (Wong J. M., 2006). Недавно выявлено, что ацетатное производство bifidobacteria защищает мышей от enterohaemorrhagic E. Coli инфекции, уменьшая проникновение токсина Shiga из кишечника в кровь (Fukuda S., 2011).

Кишечные сапрофиты и их метаболиты – сильные стимуляторы кишечной иммунной системы, непосредственно воздействуют на общее состояние кишечных эпителиальных клеток (Artis D., 2008) и деятельность основных клеток иммунной системы (Atarashi K., 2008; Satoh-Takayama N., 2008).

Сбалансированный уровень T_regs/T_helper тип 17 (T_reg/Th₁₇) является показателем кишечного гомеостаза (Lee Y. K., 2011). Регулирующие T клетки (T_regs; CD₄₊; CD₂₅₊; F_oxp3+), расположенные в собственной пластинке слизистой оболочки, подавляют ИЛ₁₀ медиаторный каскад, возникающий в результате чрезмерной активности T-клеток (Josefowicz S. Z,, 2012; Round J. L., 2009). Сапрофитная кишечная флора вызывает увеличение T-regs из недифференцированных Т-клеток и защищает мышей от избыточного воспаления, вызванного кишечными болезнетворными микроорганизмами и повреждением слизистой. Например, определенные бактерии, такие как Бактероиды fragilis (Round J. L., 2010) и Bifidobacterium infantis (O’Mahony C., 2008) или определенные смеси бактерий Firmicutes bacteria (Atarashi K., 2011) способствуют увеличению T_regs и укрепляют кишечный барьер.

Другие представители микробиоматерии способствуют активации Th₁₇. Например, сегментированные волокнистые бактерии плотно взаимодействуют с кишечными эпителиальными клетками и вызывают сильный Th₁₇-ответ, не вызывая кишечную патологию. Колонизация мышей этими бактериями вызывала умеренный защитный эффект против Citrobacter rodentium (патогенные E. Coli-подобные бактерии) (Ivanov I. I., 2009). Неспецифические метаболиты микробиоматерии также способствуют дифференцировке и вербовке Th₁₇, который опосредует резистентность экспериментальному колиту (Atarashi K., 2008).

Maslowski K. M. (2009) продемонстрировал, что СЖК через G-белки (GPR₄₃) представленных на нейтрофилах, начинают сигнальный каскад, приводящий к возбуждению путей апоптоза и миграции клеток. Авторы предлагают, чтобы СЖК (SCFA) играют роль в снижении кишечного воспаления, подавляя агрессию нейтрофилов.

Механизмы инвазии. С бактериальной точки зрения успешная колонизация кишечного тракта представляет грандиозную задачу (Falkow S., 1997). Бактерия должна выжить во внешней среде, попасть в полость рта, затем пройти через пищевод, пережить низкий pH желудка, определить подходящую нишу на слизистой кишечника и, в конечном счете, получить доступ к питательным веществам, чтобы реализовать свои свойства. Для успешной колонизации достаточному числу бактерий необходимо сопротивляться кишечному клиренсу (Falkow S., 1997). Вторгающаяся бактерия должна непрерывно конкурировать с сапрофитной микробиоматерией за ниши и питательные вещества и сопротивляться иммунной реакции кишечника (Stecher B., 2008).

Достаточная плотность популяции увеличивает вероятность реализации болезнетворным микробом своих свойств, абсорбции на слизистой оболочке, запуска местного воспалительного ответа и инвазии в глубжележащие ткани (Coombes B. K., 2004). Последние исследования указывают, что действие болезнетворных микроорганизмов принимает иммунный характер, чтобы вытеснить местную флору и нивелировать эффект колонизационной резистентности (Lupp C., 2007, Stecher B., 2007).

Toll-подобные рецепторы (TLRs) и NODs-рецепторы расположены на клеточной мембране, в пределах определенных органоидов и на цитоплазматической сети и идентифицируют множество кишечных микробов и их антигенов (липополисахарид, пептидогликаны, нуклеотиды, белки и липопротеины) (Iwasaki A., 2004). Эти рецепторы являются триггерами, запускающими воспаление при взаимодействии с болезнетворными бактериями (Kawai T., 2009).

Способность кишечных болезнетворных микроорганизмов достигнуть энтероцитов и управлять ими, посредством активации сильного провоспалительного каскада, обеспечивает стратегию колонизации. Так, Сальмонелла Typhimurium и Citrobacter rodentium использует множество факторов ядовитости, чтобы колонизировать и непосредственно управлять клетками – хозяевами, приводя к толстокишечному воспалению (Barthel M., 2003; Higgins L. M., 1999). Идентификация TLR / NOD-рецепторами S. Typhimurium и Citrobacter rodentium вызывают ответ Th₁ / Th₁₇, характеризующийся дифференциацией и активацией нейтрофилов и макрофагов (Geddes K., 2011; Lee S. J., 2012; Broz P., 2011).

Интересно, что и S. Typhimurium и Citrobacter rodentiumhave обладают множеством механизмов выживания и развития в агрессивной среде (Lupp C., 2007; Stecher B., 2007). Например, S. Typhimurium способна размножаться внутри фагоцита (Finlay B. B.,, 2000), сопротивляется антибактериальным веществам хозяина (lipocalin-2, RegIIIb и кальпротектин) (Raffatellu M., 2009; Stelter C., 2011; Liu J. Z., 2012). Также активно используют свободные радикалы кислорода и другие акторы воспаления для собственного роста (Thiennimitr P., 2011; Winter S. E., 2010). Напротив, многие бактерии сапрофиты не выживают в условиях воспаленной слизистой оболочки, в результате чего разнообразие и численность местной микробиоматерии снижаются (Lupp C., 2007; Stecher B., 2007). Поэтому, S. Typhimurium и Citrobacter rodentium эксплуатируют гиперреактивное, патологическое Th₁ / Th₁₇-обусловленное воспаление и вытесняют сапрофитную флору хозяина (Lawley T. D., 2008; Wickham M. E., 2007).

Антибиотикотерапия и колонизационная резистентность. Одними из наиболее важных факторов, влияющих на микробиоматерию в кишечнике, являются антибиотикотерапия и синдром диареи. Микробиоматерия высоко пластична и устойчива, но полного восстановления разнообразия после антибиотикотерапии не происходит (Dethlefsen L., 2011; Jernberg C., 2007). То есть долгосрочные последствия после антибиотикотерапии для здоровья человека и колонизационной резистентности определенно остаются (Blaser M. J., 2009).

Лечение антибиотиками разрушает кишечный микробиоценоз, приводит к уменьшению количества микробов и разнообразия видов (Antonopoulos D. A., 2009), также подавляет механизмы иммунной защиты (Brandl K., 2008). Как результат, снижается колонизационная устойчивость, высвобождаются экологические ниши и нутриенты и происходит иммуносупрессия хозяина, что активно используют болезнетворные микроорганизмы (Trevor D., 2012). Кроме того, истощение местной микробиоматерии способствует сохранению в кишечнике резидентной патогенной флоры в незначительных титрах, в результате чего формируется феномен бессимптомного носительства (Wilson K. H., 1988).

Например, C. Difficile является главной причиной антибиотик-ассоциированной диареи. Они колонизируют пациентов будучи спорами и немедленно вегетируют после воздействия антибиотиков (Bartlett J. G., 2006; Rupnik M., 2009). Clostridium Difficile продуцирует два мощных энтеротоксина, тормозя глюкозотрансферазную активность, за счет чего проникают в энтероцит, необратимо разрушая цитоскелет (Shen A., 2012). Это приводит к некрозу клеток, разрушению эпителиального барьера, транслокации бактерий и токсинов в кровь и активации мощного альтеративного воспаления (Lamont J. T., 2002). У людей и мышей кластридийная инфекция связана с редуцированной микробиоматерией (Buffie C. G., 2012; Chang J. Y., 2008), которая содержит высокие титры стойких и патогенных спор C. Difficile (Lawley T. D., 2009).

Диарейные инфекции, обусловленные дисбактериозом, являются серьезной и растущей проблемой в развитых (преобладает Clostridium Difficile) (Bartlett J. G.. 2002) и развивающихся странах (преобладает патогенный Enterobacteriaceae) (Moore S. R., 2011). В лечении первой линии неизменно присутствуют антибиотики, но их эффективность низка. Это подтверждается увеличением устойчивых к антибиотикам штаммов как болезнетворной флоры, так и сапрофитов (Cooper M. A., 2011). Традиционное пробиотическое сопровождение антибиотикотерапии способствует колонизации кишечника пациента кратковременно (Bron P. A., 2012) и устойчиво микробное разнообразие кишечника не восстанавливают.

Антибиотикотерапия СИБР. По мнению некоторых авторов (Кучерявый Ю. А., 2014) практическое звено здравоохранения серьезно продвинулось в лечении СИБР ассоциированного с функциональными заболеваниями ЖКТ, опираясь на эмпирические подходы. Антибиотики, кишечные антисептики, препараты висмута, энтеросорбенты, пробиотики и пищевые волокна широко применяются на практике и апробируются в открытых исследованиях в связи с теоретическим обоснованием наличия СИБР и / или при выявлении определенных клинических синдромов, позволяющих врачу думать, что СИБР, вероятно, есть (Маевская Е. А., 2013).

Использование подхода к лечению с помощью антибактериальных средств остается дискутабельным, однако, положительный эффект от их применения в 5 рандомизированных исследованиях (Lembo A., 2008; Pimentel M., 2003; Pimentel M., 2011; Sharara A., 2006; Whorwell P. J., 2006) поддерживает концепцию о роли измененной микрофлоры при некоторых функциональных заболеваниях.

Основная группа препаратов, используемая при СИБР – внутрикишечные невсасывающиеся антибиотики (Плотникова Е. Ю., 2013; Кучерявый Ю. А., 2010). В настоящее время эталоном в консервативной антибактериальной терапии СИБР тонкой кишки признан внутрикишечный антибиотик рифаксимин (Мечетина Т. А., 2011; Кучерявый Ю. А., 2014, Pimentel M., 2011; Drossman D. A., 2006; Маев И. В., 2013), который является полусинтетическим производным рифампицина SV (Агафонова Н. А., 2009; Чучалин А. Г., 2007). Стандартная схема применения рифаксимина составляет 7–14 дней в средней терапевтической дозе 800 мг в сутки, нередко требуются повторные курсы терапии.

Проводилось большое количество исследований для сравнения рифаксимина с другими антибиотиками. В них была показана большая эффективность (63,4–70 %) рифаксимина по критерию нормализации водородного дыхательного теста (DiStefano M., 2000; Lauritano E. C., 2009), достоверное снижение пиковой и общей экскреции водорода (Агафонова Н. А., 2009; Adachi J. A., 2006; DiStefano M., 2000; Gasbarrini A., 2007; Peralta S., 2009; Scarpellini E., 2007). В одной из обзорных работ отмечено, что применение рифаксимина привело к купированию клинических проявлений СИБР у 33–92 % пациентов и редукции СИБР у 84 % пациентов с СРК (Drossman D. A., 2006). Также отмечается существенно лучшая переносимость рифаксимина (Dupont H. L., 2001) и меньшая частота возникновения побочных эффектов (Baker D. E., 2005; Lakshmi C. P., 2009; Scarpignato C., 2006) по сравнению с системными и другими внутрикишечными (невсасывающимися) антибиотиками. Отмечается факт отсутствия резистентности внутрикишечных бактерий к рифаксимину за счет его неселективного действия по сравнению с системными антибиотиками (Attar A., 1999).

Некоторые авторы указывают на дозозависимый эффект применения рифаксимина, то есть чем выше доза (выше 800 мг / сутки) тем больше санирующее кишечник действие. Так, через 1 месяц после лечения у больных, получавших рифаксимин в дозе 800 мг / сут боли отсутствовали у 55 % больных, метеоризм – у 70 %, стул был нормальным у 75 %. А в группе больных получавших рифаксимин в дозе 1200 мг / сут: боли отсутствовали у 85 % больных, метеоризм – у 90 %, стул был нормальным у 95 % (различия были статистически значимыми, р=0,05) (Мечетина Т. А., 2011). Через 1 месяц после лечения у больных, получавших рифаксимин в дозе 800 мг / сут, нормальные показатели водородного дыхательного теста отмечены у 30 % больных, а у больных, получавших рифаксимин в дозе 1200 мг / сут – у 90 % больных (р<0,05 по сравнению с исходными и рифаксимином 800 мг / сут) (Мечетина Т. А., 2011). Исследование эффективности проведенной терапии в сроки более 30 дней, к сожалению, не проводилось.

Однако до сих пор отсутствует убедительная научная база, демонстрирующая высокую эффективность рифаксимина при СИБР, как это имеет место при диарее путешественников и печеночной энцефалопатии (Barbara G., 2004). Большая часть исследований характеризуется коротким периодом и небольшим количеством наблюдений (Маев И. В., 2013).

Одной из характерных особенностей изучения вопроса антибиотикотерапии СИБР в современной литературе является практически полное игнорирование такого важного в оценке эффективности лечения аспекта, как рецидив заболевания. В распоряжении имеется единичные работы, посвященные этому вопросу. Так Bures J. (2010) отмечает достаточно высокую частоту рецидива СИБР после эффективной терапии рифаксимином, достигающую 44 % спустя 9 мес. Аналогичный процент рецидива был определен у пациентов с болезнью Паркинсона и СИБР через 6 месяцев после успешного лечения рифаксимином (Gabrielli M., 2011). Умозрительно все же некоторые авторы (Кучерявый Ю. А., 2014; Lauritano E. C., 2008) останавливаются на очевидном выводе – прогноз СИБР и риск его рецидива после успешной антибиотикотерапии зависит, прежде всего, от воздействия на первичное фоновое заболевание, которое способствовало контаминации тонкой кишки. Gabrielli M. (2013) справедливо указывает, что рецидив СИБР в случае сохранения предрасполагающих причин, часто приводит к хронизации процесса и сложной, а порой невозможной консервативной коррекции.

Однако, мы не встречали литературных данных, где описывалась бы этиотропная консервативная терапия. Стоит признать, что при отсутствии воздействия на причину успешное патогенетическое лечение будет временным. С учетом роли причин СИБРа анатомического характера, на которые невозможно повлиять консервативными методами, обсуждение в современной литературе проблемы лечения СИБР только в консервативном ключе оставляет много вопросов. Сложившаяся ситуация уподобляется аналогии с безуспешным применением анальгетиков у пациента, который постоянно травмирует палец между дверью и дверным проемом.

В отечественной медицине этиотропный подход признается ведущим при планировании терапии и определяет клиническое мышление у врача. Так, принято воздерживаться от антибиотикотерапии, если хирург уверен в полноценном дренировании абсцесса или источник инфекции (аппендицит) радикально удален. Санация причины заболевания часто снимает необходимость применения патогенетически обоснованных методов лечения, потому что разрывается порочный круг заболевания и организм, как высокоорганизованная система, самостоятельно приходит к равновесному состоянию. Напротив, успешное воздействие на звенья патогенеза не исключает постоянного негативного воздействия первопричины болезни. В таком случае болезнь всегда возвращается, но уже в менее благоприятных для организма условиях, так как адаптационные ресурсы исчерпаны и возникает рецидив болезни.

Практика показывает, что такие пациенты обследуются и лечатся годами, эффективность лечения с каждым последующим курсом снижается до нуля. Кроме того, кумулируются побочные эффекты медикаментозной терапии. Раз за разом, грубо нарушая микробиоценоз кишечника, антибиотикотерапия СИБР усугубляет течение причинного заболевания и становиться самостоятельным патологическим процессом.

Изучение проблемы СИБР у пациентов с недостаточностью баугиниевой заслонки, и полученные положительные клинические результаты более чем у 500 оперированных пациентов показывают правомочность нашего мнения. Результаты проводимой исследовательской работы дают интересные наблюдения. Так аналогичный рифаксимину позитивный эффект мы наблюдали у пациентов с СИБР, которым выполнялись санирующие кишечник манипуляции (предоперационная подготовка кишечника, подготовка кишечника перед колоноскопией, перед УЗИ брюшной полости, после рентгеноконтрастных исследований кишечника и т. д.). Пиковое и фоновое выделение водорода нормализовались, а при неудовлетворительной подготовке (выявленной при баугинопластике) выделение водорода соответствовало СИБР 1 степени (по Мечетиной Т. А., 2011), что было значительно меньше по сравнению с исходными данными (n=30, p=0,05). Более того, экскреция водорода соответствовала критериям СИБР у таких пациентов уже через 3–4 недели после манипуляции, что указывается в рекомендациях по методике выполнения водородного дыхательного теста (ВТД) (Ledochowski M. 2008). Наши данные согласуются с мнением Vanderhoof J. A., (2010), что с помощью периодических промываний тонкой кишки (например, полиэтиленгликолем) можно обеспечить поддерживающую терапию в случаях рецидива СИБРа.

Также, исследовав пациентов (n=10) с доказанной по результатам ирригоскопии НБЗ и установленным СИБР через 1 месяц после комплексной консервативной терапии, которая включала также 2 антибиотика, мы наблюдали «возврат» к показателям соответствующим СИБР, имевшим место до консервативной терапии. Таким образом, создав клиническую экспериментальную модель применения внутрикишечных антибиотиков, а также обследовав пациентов после консервативной терапии СИБР, мы наблюдали низкую эффективность и нестойкость консервативной антибиотикотерапии и санирующих кишечник манипуляций, а следовательно, можно предполагать высокий риск рецидива СИБР.

Невозможность провести этиотропную антибиотикотерапию СИБР при наличии органического поражения ЖКТ определяет симптоматическую направленность лечения, нестойкость терапевтического эффекта, частые рецидивы и, соответственно, повторные курсы лечения различными группами препаратов, что приводит к полипрогмазии и непрогнозируемому патоморфозу. Проведение неселективной внутрикишечной антибиотикотерапии одинаково губительно воздействует на инородную и на аутохтонную микрофлору кишечника, усугубляя дисбиотическое состояние. Высокие экономические затраты на лечение таких пациентов обусловлены многолетним стажем болезни, частыми курсами обследования и лечения, с оформлением дней нетрудоспособности, необходимостью в привлечении специалистов из других отраслей медицины (психиатры, пульмонологи, дерматологи, неврологи, аллергологи, функциональные диагносты и т. д.). Низкая эффективность лечения и нестойкость полученных результатов от лечения снижает качество жизни, влияет на трудовую, социальную и бытовую стороны жизни пациентов.

В условиях несостоятельности клапанных структур или измененной анатомии ЖКТ с развитием синдрома избыточного бактериального роста необходима, прежде всего, хирургическая коррекция указанных состояний (Iyer K, 2006; Kopacova М. 2010). При упорном рецидивирующем течении функциональной патологии кишечника диагностический поиск должен быть расширен за счет ирригокопии, колоноскопии, определения индикана мочи и проведения водородного дыхательного теста – методик выявления причин СИБРа и его скрининг диагностики. Любое хирургическое изменение соотношения и взаимодействия отделов пищеварительной трубки должно стремиться к сохранению арефлюксности между ними, как необходимое условие профилактики возникновения избыточной колонизации несвойственными микроорганизмами.

Список литературы:

1. Филиппова, Т. В. Значение медико-генетического консультирования при заболеваниях органов пищеварения / Т. В. Филиппова // РЖГГК. – 2014. – № 1. – С. 56–61.

2. Рапопорт, С. И. Язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки: морфофункциональные, нейроэндокринные и клинические параллели / С. И. Рапопорт, Н. И. Жернакова, К. И. Прощаев, И. В. Кветной // Клин. мед. – 2008. – № 5. – С. 28–30.

3. El-Serag, H. B. Systematic review: the prevalence and clinical course of functional dyspepsia / H. B. El-Serag, N. J. Talley // harmacol Ther. – 2004. – Vol. 19. – P. 643–654.

4. Mahadeva, S. Epidemiology of functional dyspepsia: A global perspective / S. Mahadeva, K. L. Goh // World J Gastroenterol. – 2006. – Vol. 12, N 17. – P. 2661–2666

5. Drossman, D. A. The functional gastrointestinal disorders. / D. A. Drossman, E. Corazziari, M. Delvaux et al. // Washington: Degnon. 2006.

6. Фролькис, А. В. Функциональные заболевания желудочнокишечного тракта / А. В. Фролькис. – Л.: Медицина, 1991. – 221 с.

7. Sperber, A. D. The global perspective on irritable bowel syndrome: a Rome Foundation-World Gastroenterology Organisation symposium / A. D. Sperber, D. A. Drossman, E. M. Quigley // Am. J. Gastroenterol. – 2012. – Vol. 107 (11). – P. 1602–1609.

8. Ардатская, М. Д. Синдром избыточного бактериального роста: учебное пособие / М. Д. Ардатская. – Москва: Форте принт, 2011. – 56 с.

9. Бондаренко, В. М. Дисбактериоз кишечника как клинико-лабораторный синдром: современное состояние проблемы. Руководство для врачей / В. М. Бондаренко, Т. В. Мацулевич – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. – 304 с.

10. Жаркова, М. С. Влияние синдрома избыточного бактериального роста и бактериальной транслокации на течение заболевания у больных циррозом печени / М. С. Жаркова, М. В. Маевская, В. Т. Ивашкин // РЖГГК. – 2012. – Т.22. – № 5. – С. 56–63.

11. Dae, W. J. Association between small intestinal bacterial overgrowth and peripheral bacterial DNA in cirrhotic patients / Dae Won Jun, Kyung Tae Kim, Oh Young Lee // Dig. Dis. Sci. – 2010. – Vol. 55. – P. 1465–1471.

12. Gunnarsdottir, S. A. Small intestinal motility disturbances and bacterial overgrowth in patients with liver cirrhosis and portal hyperte nsion / Gunnarsdottir S. A., Sadik R., Shev S. // Am. J. Gastroenterol. – 2003. – Vol.98. – P. 1362–1370.

13. Pande, С. Small-intestinal bacterial overgrowth in cirrhosis is related to the severity of liver disease / C. Pande, A. Kumar, S. K. Sarin // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2009. – Vol. 29. – P. 1273–1281

14. Yang, C. Y. Small intestinal bacterial overgrowth in patients with liver cirrhosis, diagnosed with glucose H2 or CH4 breath tests / C. Y. Yang, C. S. Chang, G. H. Chen // Scand. J. Gastroenterol. – 1998. – Vol. 33. – P. 867–871.

15. Bures, J. Small intestinal bacterial overgrowth syndrome / J. Bures, J. Cyrany, D. Kohoutova, L. M. Forst et al. // World J. Gastroenterol. – 2010. – Vol. 28. – P. 2978–2990.

16. Маевская, Е. А. Синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке: от последних научных данных к рутинной практике / Е. А. Маевская, С. В. Черёмушкин, Н. А. Кривобородова, Ю. А. Кучерявый // Клин. перспективы гастроэнтерол. гепатол. – 2013. – № 5. – С. 30–41.

17. Черёмушкин, С. В. Эффективность использования пробиотиков при синдроме раздраженного кишечника: автореф. дис. … канд. мед. наук: / С. В. Черёмушкин. – М., 2000. – 20 с.

18. Ford, A. C. Small intestinal bacterial overgrowth in irritable bowel syndrome: systematic review and meta-analysis / A. C. Ford, B. M. Spiegel, N. J. Talley, P. Moayyedi // Clin. Gastroenterol. Hepatol. – 2009. – Vol. 7. – P. 1279–1286.

19. Mann, N. S. The prevalence of small intestinal bacterial overgrowth in irritable bowel syndrome / N. S. Mann, M. Limoges-Gonzales // Hepatogastroenterology. – 2009. – Vol. 56. – P. 718–721.

20. Pimentel, M. Eradication of small intestinal bacterial overgrowth reduces symptoms of irritable bowel syndrome / M. Pimentel, E. J. Chow, H. C. Lin // Am. J. Gastroenterol. – 2000. – Vol. 95 (12). – P. 3503–3506.

21. Pimentel, M. Normalization of lactulose breath testing correlates with symptom improvement in irritable bowel syndrome. A doubleblind, randomized, placebo-controlled study / M. Pimentel, E. J. Chow, H. C. Lin // Am. J. Gastroenterol. – 2003. – Vol. 98 (2). – P. 412–419.

22. Scarpellini, E. Prevalence of small intestinal bacterial overgrowth in children with irritable bowel syndrome: a case-control study / E. Scarpellini, V. Giorgio, M. Gabrielli // J. Pediatr. – 2009. – Vol. 155. – P. 416–420.

23. Singh, V. V. Small bowel bacterial overgrowth: presentation, diagnosis, andtreatment / V. V. Singh, P. P. Toskes // Curr Treat Options Gastroenterol. – 2004. – Vol. 7. – P. 19–28.

24. Мечетина, Т. А. Синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке после холецистэктомии: дис. … канд. мед. наук: 14.01.28 / Татьяна Анатольевна Мечетина. – Москва., 2011. – 134 с.

25. Dominguez-Munoz, J. E. Pancreatic enzyme therapy for pancreatic exocrine insufficiency. / J. E. Dominguez-Munoz // Curr. Gastroenterol Rep. – 2007. – Vol. 9 (2). – P. l16–122.

26. Elfick, D. A. Small bowel bacterial overgrowthin symptomatic older people: can it be diagnosed earlier? / D. A. Elfick, S. Chewt, S. E. Higham, N. Bird, A. Ahmad, D. S. Sanders // Gerontology. – 2005. – Vol. 51 – P. 396–401.

27. Mancilla, А. С. Small intestine bacterial overgrowth in patients with chronic; pancreatitis / A. C. Mancilla, A. M. Madrid, H. C. Hurtado // Rev. Med. Chil. – 2008. – Vol. l36 (8). – P. 976–980.

28. Fridge, J. L. Risk factors for small bowel bacterial overgrowth in cystic fibrosis / J. L. Fridge, C. Conrad, L. Gerson et al. // J / Pediatr / Gastroenterol / Nutr. – 2007. – Vol. 44. – P. 212–218.

29. George, N. S. Small intestinal bacterial overgrowth in gastroparesis / N. S. George, A. Sankineni, H. P. Parkman // Dig Dis Sci. – 2012. – [Epub ahead of print].

30. Tursi, A. Assessment of small intestinal bacterial overgrowth in uncomplicated acute diverticulitis of the colon / A. Tursi, G. Brandimarte, G. M. Giorgetti, W. Elisei // World J Gastroenterol. – 2005. – Vol. 11. – P. 2773–2776.

31. Rubio-Tapia, A. Prevalenceof small intestine bacterial overgrowth diagnosed by quantitative culture of intestinal aspirate in celiac disease / A. Rubio-Tapia, S. H. Bartom, J. E. Rosenblatt // J Clin Gastroenterol. – 2009. – Vol. 43. – P. 157–161.

32. Tursi, A. High prevalence of small intestinal bacterial overgrowth in celiac patients with persistence of gastrointestinal symptoms after gluten with drawal / A. Tursi, G. Brandimarte, G. M. Giorgetti // Am J Gastroenterol. – 2003. – Vol. 98. – P. 839–843.

33. Grover, M. Small intestinal bacterial overgrowth in irritable bowel syndrome: association with colon motility, bowel symptoms, and psychological distress / M. Grover, M. Kanazawa, O. S. Palsson et al. // Neurogastroenterol Motil. – 2008; 20: 998–1008

34. Lin, HC. Small intestinal bacterial overgrowth: a framework for understanding irritable bowel syndrome / H. C. Lin // JAMA. 2004; 292: 852–858.

35. Lupascu, A. Hydrogen glucose breath test to detect small intestinal bacterial overgrowth: a prevalence case-control study in irritable bowel syndrome / A. Lupascu, M. Gabrielli, E. C. Lauritano et al. // Aliment Pharmacol Ther. 2005; 22: 1157–1160.

36. Pimente, l M. Methane production during lactulose breath test is associated with gastrointestinal disease presentation / M. Pimentel, A. G. Mayer, S. Park et al. // Dig. Dis. Sci. 2003; 48: 86–92.

37. Pimentel, M. A link between irritable bowel syndrome and fibromyalgia may be related to findings on lactulose breath testing / M. Pimentel, D. Wallace, D. Hallegua et al. // Ann. Rheum. Dis. 2004; 63: 450–452.

38. Sabat?, J. M. High prevalence of small intestinal bacterial overgrowth in patients with morbid obesity: a contributor to severe hepatic steatosis / J. M. Sabat?, P. Jou?t, F. Harnois et al. // Obes. Surg.2008; 18: 371–377.

39. Wigg, A. J. The role of small intestinal bacterial overgrowth, intestinal permeability, endotoxaemia, and tumour necrosis factor alpha in the pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis / A. J. Wigg, I. C. Roberts-Thomson, R. B. Dymock // Gut. 2001; 48: 206–211.

40. Bures, J. Small intestinal bacterial overgrowth syndrome / J. Bures., J Cyrany, D. Kohoutova // World J. Gastroenterol. – 2010. – Vol. 28. – P. 2978–2990.

41. Кучумова, С. Ю. Физиологическое значение кишечной микрофлоры / С. Ю. Кучумова, Е. А. Полуэктова, А. А. Шептулин, В. Т. Ивашкин // РЖГГК. – 2011. – Т. 21. – № 5. – С. 17–27.

42. Ардатская, М. Д. Синдром избыточного бактериального роста: учебное пособие / М. Д. Ардатская. – Москва: Форте принт, 2011. – 56 с.

43. Кучерявый, Ю. А. Синдром избыточного бактериального роста / Ю. А. Кучерявый, Т. С. Оганесян // РЖГГК. – 2010. – № 5. – С. 63–68.

44. Витебский, Я. Д. Очерки хирургии илеоцекального отдела кишечника / Я. Д. Витебский. – М.: Медицина, 1973. – 111с.

45. Мартынов, В. Л. Рефлюксы пищеварительного тракта и их хирургическая коррекция: дис. … докт. мед. наук: 14.00.27 / Мартынов Владимир Леонидович. – Саранск., 2006. – 261 с.

46. Кучерявый, Ю. А. Взаимосвязь синдромов раздраженного кишечника и избыточного бактериального роста: есть ли она? / Ю. А. Кучерявый, С. В. Черёмушкин, Е. А. Маевская, Е. А. Сутугина // РЖГГК. – 2014. – № 2. – С. 5–14.

47. Lawley, T. D. Intestinal colonization resistance / D. Trevor, W. Alan Walker // Immunology. – 2012. – Vol. 138. – P. 1–11.

48. Leser, T. D. Better living through microbial action: the benefits of the mammalian gastrointestinal microbiota on the host Environ / T. D. Leser, L. Molbak // Microbiol. 2009;11:2194–206

49. Maukonen, J. Intra-individual diversity and similarity of salivary and faecal microbiota / J. Maukonen, J. Matto, M. L. Suihko et al. // J. Med. Microbiol. 2008; 12:1560–8.

50. Hayashi, H. Molecular analysis of jejunal, ileal, caecal and recto-sigmoidal human colonic microbiota using 16S rRNA genelibraries and terminal restriction fragment length polymorphism / H. Hayashi, R. Takahashi, T. Nishi et al. // J. Med. Microbiol. 2005;11:1093–101.

51. Wilson, M. Microbial Inhabitants of Humans: Their Ecology and Role in Health and Disease, 1st edn. / M. Wilson // New York: Cambridge University Press, 2005.

52. Macfarlane, S. Macfarlane GT. Regulation of short-chain fatty acid production / S. Macfarlane // Proc. Nutr. Soc. 2003;62:67–72.

53. Lapierre, P. Estimating the size of the bacterial pangenome / P. Lapierre, J. P. Gogarten // Trends. Genet. 2009;25:107–10.

54. Dethlefsen, L. Assembly of the human intestinal microbiota / L. Dethlefsen, P. B. Eckburg, E. M. Bik // Trends. Ecol. Evol. 2006; 21:517–23

55. Gill, N. The gut microbiota: challenging immunology / N. Gill, B. B. Finlay // Nat. Rev. Immunol. 2011;11:636–7.

56. Norin, E. Intestinal microflora functions in laboratory mice claimed to harbor a «normal» intestinal microflora. Is the SPF concept running out of date? / E. Norin, T. Midtvedt // Anaerobe. 2010;16:311–3.

57. Eckburg, P. B. Diversity of the human intestinal microbial flora / P. B. Eckburg, E. M. Bik, C. N. Bernstein // Science. 2005; 308:1635–8.

58. Zoetendal, E. G. Mucosa-associated bacteria in the human gastrointestinal tract are uniformly distributed along the colon and differ from the community recovered from feces / E. G. Zoetendal, A. von Wright, T. Vilpponen-Salmela et al. // Appl. Environ. Microbiol. 2002;68:3401–7.

59. Macfarlane, S. Regulation of short-chain fatty acid production / S. Macfarlane, G. T. Macfarlane // Proc. Nutr. Soc. 2003; 62:67–72.

60. Johansson, M. E. Microbiology. Keeping bacteria at a distance. / M. E. Johansson, G. C. Hansson // Science. 2011;334:182–3.

61. Macpherson, A. J. The immune geography of IgA induction and function / A. J. Macpherson, K. D. McCoy, F. E. Johansen, P. Brandtzaeg // Mucosal Immunol. 2008;1:11–22.

62. McGuckin, M. A. Mucin dynamics and enteric pathogens / M. A. McGuckin, S. K. Linden, P. Sutton, T. H, Florin // Nat. Rev. Microbiol. 2011; 9:265–78.

63. Salzman, N. H. Enteric defensins are essential regulators of intestinal microbial ecology / N. H. Salzman, K. Hung, D. Haribhai et al. // Nat. Immunol. 2010;11:76–83.

64. Vaishnava, S. The antibacterial lectin RegIIIcpromotes the spatial segregation of microbiota and host in the intestine / S. Vaishnava, M. Yamamoto, K. M. Severson et al. // Science. 2011; 334:255–8

65. Rajilic-Stojanovic, M. Diversity of the human gastrointestinal tract microbiota revisited / M. Rajilic-Stojanovic, H. Smidt, W. M. de Vos // Environ Microbiol. 2007;9:2125–36.

66. Tap, J. Towards the human intestinal microbiota phylogenetic core / J. Tap, S. Mondot, F. Levenez et al. // Environ Microbiol. 2009;11:2574–84.

67. Hooper, L. V. How host – microbial interactions shape the nutrient environment of the mammalian intestine / L. V. Hooper, T. Midtvedt, J. I. Gordon // Annu. Rev. Nutr. 2002;22:283–307.

68. Turnbaugh, P. J. A core gut microbiome in obese and lean twins / P. J. Turnbaugh, M. Hamady, T. Yatsunenko et al. // Nature. 2009;457:480–4.

69. Mortensen, P. B. Short-chain fatty acids in the human colon: relation to gastrointestinal health and disease.Scand / P. B. Mortensen, M. R. Clausen // J. Gastroenterol. Suppl. 1996;216:132–48.

70. Hopkins, M. J. Nondigestible oligosaccharides enhance bacterial colonization resistance against Clostridium difficile in vitro / M. J. Hopkins, G. T. Macfa // Appl. Environ / Microbiol. 2003; 69:1920–7.

71. Lievin, V. Bifidobacterium strains from resident infant human gastrointestinal microflora exert antimicrobial activity / V. Lievin, I. Peiffer, S. Hudault et al. // Gut. 2000;47:646–52.

72. Servin, A. L. Antagonistic activities of lactobacilli and bifidobacteria against microbial pathogens / A. L. Servin // FEMS Microbiol. Rev. 2004;28:405–40.

73. Flint, H. J. Interactions and competition within the microbial community of the human colon: links between diet and health / H. J. Flint, S. H. Duncan, K. P. Scott, P. Louis // Environ. Microbiol. 2007;9:1101–11.

74. Ley, R. E. Ecological and evolutionary forces shaping microbial diversity in the human intestine / R. E. Ley, D. A. Peterson, J. I. Gordon // Cell. 2006;124:837–48.

75. Freter, R. Mechanisms that control bacterial populations in continuous-flow culture models of mouse large intestinal flora / R. Freter, H. Brickner, M. Botney et al. // Infect. Immun. 1983; 39:676–85.

76. Juge, N. Microbial adhesins to gastrointestinal mucus / N. Juge // Trends Microbiol. 2012;20:30–9.

77. Marteyn, B. Breathing life into pathogens: the influence of oxygen on bacterial virulence and host responses in the gastrointestinal tract / B. Marteyn, F. B. Scorza, P. J. Sansonetti, C. Tang // Cell. Microbiol. 2011;13:171–6.

78. Altier, C. Genetic and environmental control of salmonella invasion / C. Altier // J. Microbiol. 2005; 43:85–92.

79. Marteyn, B. Modulation ofShigellavirulence in response to available oxygen in vivo / B. Marteyn, N. P. Wes, D. F. Browning et al. // Nature. 2010;465:355–8

80. Dobson. A. Bacteriocin production: a probiotic trait? / A. Dobson, P. D. Cotter, R. P. Ross, C. Hill // Appl. Environ. Microbiol. 2012;78:1–6.

81. Corr, S. C. Understanding the mechanisms by which probiotics inhibit gastrointestinal pathogens / S. C. Corr, C. Hill, C. G. Gahan // Adv Food Nutr Res. 2009;56:1–15.

82. Gong, H. S. Mode of action of plantaricin MG, a bacteriocin active againstSalmonella typhimurium / H. S. Gong, X. C. Meng, H. J. Wang // J. Basic. Microbiol. 2010;50 (Suppl. 1):S37–45.

83. Dabard, J. Ruminococcin A, a new lantibiotic produced by a Ruminococcus gnavusstrain isolated from human feces // J. Dabard, C. Bridonneau, C. Phillipe et al. // Appl. Environ. Microbiol. 2001;67:4111–8.

84. Rea, M. C. Thuricin CD, a posttranslationally modified bacteriocin with a narrow spectrum of activity againstClostridium difficile / M. C. Rea, C. S. Sit, E. Clayton et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010;107:9352–7.

85. Camilli, A. Bacterial small-molecule signaling pathways / A. Camilli, B. L. Bassler // Science. 2006; 311:1113–6.

86. Gantois, I. Butyrate specifically down-regulates salmonella pathogenicity island 1 gene expression / I. Gantois, R. Ducatelle, F. Pasmans et al. // Appl.Environ. Microbiol. 2006;72:946–9.

87. Monack, D. M. Persistent bacterial infections: the interface of the pathogen and the host immune system / D. M. Monack, A. Mueller, S. Falkow // Nat. Rev. Microbiol. 2004;2:747–65.

88. Cherrington, C. A. Short-chain organic acids at pH 5.0 killEscherichia coliandSalmonellaspp. without causing membrane perturbation / C. A. Cherrington, M. Hinton, G. R. Pearson, I. Chopra // J. Appl. Bacteriol. 1991;70:161–5.

89. Duncan, S. H. The role of pH in determining the species composition of the human colonic microbiota / S. H. Duncan, P. Louis, J. M. Thomson, H. J. Flint // Environ. Microbiol. 2009;11:2112–22.

90. Shin, R. Influence of intestinal anaerobes and organic acids on the growth of enterohaemorrhagic Escherichia coliO157:H7 / R. Shin, M. Suzuki, Y. Morishita // J. Med. Microbiol. 2002; 51:201–6.

91. Veiga, P. Bifidobacterium animalissubsp.lactis fermented milk product reduces inflammation by altering a niche for colitogenic microbes / P. Veiga, C. A. Gallini, Beal Cet al // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010;107:18132–7.

92. Wong, J. M. Colonic health: fermentation and short chain fatty acids / J. M. Wong, R. de Souza, C. W. Kendall et al. // J. Clin. Gastroenterol. 2006;40:235–43.

93. Fukuda, S. Bifidobacteria can protect from enteropathogenic infection through production of acetate / S. Fukuda, H. Toh, K. Hase et al. // Nature. 2011;469:543–7.

94. Artis, D. Epithelial-cell recognition of commensal bacteria and maintenance of immune homeostasis in the gut. / D. Artis // Nat. Rev. Immunol. 2008;8:411–20.

95. Atarashi, K. ATP drives lamina propria TH17 cell differentiation / K. Atarashi, J. Nishimura, T. Shima et al. // Nature. 2008; 455:808–12.

96. Satoh-Takayama, N. Microbial flora drives interleukin 22 production in intestinal NKp46+ cells that provide innate mucosal immune defense / N. Satoh-Takayama, C. A. Vosshenrich, S. LesjeanPottier et al. // Immunity. 2008;29:958–70.

97. Lee, Y. K. Proinflammatory T-cell responses to gut microbiota promote experimental autoimmune encephalomyelitis / Y. K. Lee, J. S. Menezes, Y. Umesaki, S. K. Mazmanian // Proc. Natl. Acad. Sc.i USA. 2011;108 (Suppl. 1):4615–22.

98. Josefowicz, S. Z. Extrathymically generated regulatory T cells control mucosal TH2 inflammation / S. Z. Josefowicz, R. E. Niec, H. Y. Kim et al. // Nature. 2012;482:395–9.

99. Round, J. L. The gut microbiota shapes intestinal immune responses during health and disease / J. L. Round, S. K. Mazmanian // Nat. Rev. Immunol. 2009;9:313–23.

100. Round, J. L. Inducible Foxp3+ regulatory T-cell development by a commensal bacterium of the intestinal microbiota / J. L. Round, S. K. Mazmanian // Proc. Natl. Acad. Sc.i USA. 2010; 107: 12204–9.

101. O’Mahony, C. Commensal-induced regulatory T cells mediate protection against pathogen-stimulated NF-jB activation / C. O’Mahony, P. Scully, D. O’Mahony et al. // PLoS. Pathog. 2008; 4:e1000112.

102. Atarashi, K. Induction of colonic regulatory T cells by ind igenousClostridiumspecies / K. Atarashi, T. Tanoue, T. Shima et al. // Science. 2011;331:337–41.

103. Ivanov, I. I. Induction of intestinal Th17 cells by segmented filamentous bacteria / I. I. Ivanov, K. Atarashi, N. Manel et al. // Cell. 2009; 139:485–98.

104. Kaslowski, K. M. Regulation of inflammatory responses by gut microbiota and chemoattractant receptor GPR43 / K. M. Kaslowski, A. T. Vieira, A. Ng et al. // Nature. 2009;461:1282–6.

105. Falkow, S. What is a pathogen? / S. Falkow // ASM News. 1997; 63:359–65.

106. Stecher, B. The role of microbiota in infectious disease / B. Stecher, W. D. Hardt // Trends Microbiol. 2008;16:107–14.

107. Coombes, B. K. Evasive maneuvers by secreted bacterial proteins to avoid innate immune responses / B. K. Coombes, Y. Valdez, B. B. Finlay // Cur. Biol. 2004;14:R856–67.

108. Lupp, C. Host-mediated inflammation disrupts the intestinal microbiota and promotes the overgrowth of Enterobacteriaceae / C. Lupp, M. L. Robertson, M. E. Wickham et al. // Cell Host Microbe. 2007; 2:119–29.

109. Stecher, B. Salmonella enterica serovar typhimurium exploits inflammation to compete with the intestinal microbiota / B. Stecher, R. Robbiani, A. W. Walker et al. // PLoS. Biol. 2007; 5:2177–89.

110. Iwasaki, A. Toll-like receptor control of the adaptive immune responses / A. Iwasaki, R. Medzhitov // Nat. Immunol. 2004;5:987–95.

111. Kawai, T. The roles of TLRs, RLRs and NLRs in pathogen recognition / T. Kawai, S. Akira // Int. Immunol. 2009;21:317–37.

112. Barthel, M. Pretreatment of mice with streptomycin provides a Salmonella entericaserovar Typhimurium colitis model that allows analysis of both pathogen and host / M. Barthel, S. Hapfelmeier, L. Quintanilla-Martinez et al. // Infect. Immun. 2003;71:2839–58.

113. Higgins, L. M. Role of bacterial intimin in colonic hyperplasia and inflammation / L. M. Higgins, G. Frankel, I. Connerton et al. // Science. 1999;285:588–91.

114. Geddes, K. Identification of an innate T helper type 17 response to intestinal bacterial pathogens / K. Geddes, S. J. Rubino, J. G. Magalhaes et al. // Nat. Med. 2011;17:837–44.

115. Lee, S. J. Temporal expression of bacterial proteins instructs host CD4 T cell expansion and Th17 development / S. J. Lee, J. B. McLachlan, J. R. Kurtz et al. // PLoS. Pathog. 2012;8:e1002499.

116. Broz, P. Molecular mechanisms of inflammasome activation during microbial infections / P. Broz, D. M. Monack // Immunol. Rev. 2011;243:174–90.

117. Finlay, B. B. Salmonellainteractions with host cells: in vitro to in vivo // Philos. Trans. R Soc. Lond. B Biol. Sci. 2000;355:623–31.

118. Raffatellu, M. Lipocalin-2 resistance confers an advantage to Salmonella enterica serotype Typhimurium for growth and survival in the inflamed intestine / M. Raffatellu, M. D. George, Y. Akiyama et al. // Cell Host. Microbe. 2009;5:476–86.

119. Stelter, C. Salmonellainduced mucosal lectin RegIIIbkills competing gut microbiota / C. Stelter, R. Kappeli, C. Konig // PLoS ONE. 2011;6: e20749.

120. Liu, J. Z. Zinc sequestration by the neutrophil protein calprotectin enhances salmonella growth in the inflamed gut / J. Z. Liu, S. Jellbauer, A. PoeJet al. // Cell Host. Microbe. 2012;11:227–39.

121. Thiennimitr, P. Intestinal inflammation allows Salmonella to use ethanolamine to compete with the microbiota / P. Thiennimitr, S. E. Winter, M. G. Winter et al. // Proc. Nat.l Acad. Sc.i USA. 2011; 108:17480–5.

122. Winter, S. E. Gut inflammation provides a respiratory electron acceptor forSalmonella / S. E. Winter, P. Thiennimitr, M. G. Winter et al. // Nature. 2010;467:426–9.

123. Lawley, T. D. Host transmission of Salmonella entericaserovar Typhimurium is controlled by virulence factors and indigenous intestinal microbiota / T. D. Lawley, D. M. Bouley, Y. E. Hoy et al. // Infect. Immun. 2008;76:403–16.

124. Wickham, M. E. Virulence is positively selected by transmission success between mammalian hosts / M. E. Wickham, N. F. Brown, E. C. Boyle et al. // Curr. Biol. 2007;17:783–8.

125. Dethlefsen, L. Incomplete recovery and individualized responses of the human distal gut microbiota to repeated antibiotic perturbation / L. Dethlefsen, D. A. Relman, // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2011;108 (Suppl. 1):4554–61.

126. Jernberg, C. Long-term ecological impacts of antibiotic administration on the human intestinal microbiota / C. Jernberg, S. Lofmark, C. Edlund, J. K. Jansson / ISME J. 2007;1:56–66.

127. Blaser, M. J. What are the consequences of the disappearing human microbiota? / M. J. Blaser, S. Falkow // Nat. Rev. Microbiol. 2009;7:887–94.

128. Antonopoulos, D. A. Reproducible community dynamics of the gastrointestinal microbiota following antibiotic perturbation. In fect / D / A / Antonopoulos, S. M. Huse, H. G. Morrison et al.// Immun. 2009;77:2367–75.

129. Brandl, K. Vancomycin-resistant enterococci exploit antibiotic-induced innate immune deficits / K. Brandl, G. Plitas, C. N. Mihu et al. // Nature. 2008;455:804–7.

130. Wilson, K. H. Role of competition for nutrients in suppression ofClostridium difficile by the colonic microflora.Infect / K. H. Wilson, F. Perini // Immun. 1988;56:2610–4.

131. Bartlett, J. G. Narrative review: the new epidemic of Clostridium difficile-associated enteric disease / J. G. Bartlett // Ann. Intern. Med. 2006; 145:758–64.

132. Rupnik, M. Clostridium difficileinfection: new developments in epidemiology and pathogenesis / M. Rupnik, M. H. Wilcox, D. N. Gerding // Nat. Rev. Microbiol. 2009;7:526–36.

133. Shen, A. Clostridium difficiletoxins: mediators of inflammation / A. Shen // J. Innate Immun. 2012; 4:149–58.

134. Lamont, J. T. How bacterial enterotoxins work: insights from in vivo studies / J. T. Lamont, E. Theodore // Trans Am. Clin. Climatol. Assoc. 2002;113:167–80; discussion 80–1.

135. Buffie, C. G. Profound alterations of intestinal microbiota following a single dose of clindamycin results in sustained susceptibility to Clostridium difficile-induced colitis / C. G. Buffie, I. Jarchum, M. Equinda et al. // Infect Immu n.2012;80:62–73.

136. Chang, J. Y. Decreased diversity of the fecal Microbiome in recurrent Clostridium difficile-associated diarrhea / J. Y. Chang, D. A. Antonopoulos, A. Kalra et al. // J. Infect. Dis. 2008; 197:435–8.

137. Lawley, T. D. Proteomic and genomic characterization of highly infectiousClostridium difficile630 spores / T. D. Lawley, N. J. Croucher, L. Yu et al. // J. Bacteriol. 2009;191:5377–86.

138. Bartlett, J. G. Clinical practice. Antibiotic-associated diarrhea / J. G. Bartlett // N Engl. J. Med. 2002; 346:334–9.

139. Moore S. R. Update on prolonged and persistent diarrhea in children / S. R. Moore // Curr. Opin. Gastroenterol. 2011;27:19–23.

140. Cooper, M. A. Fix the antibiotics pipeline / M. A. Cooper, D. Shlaes // Nature. 2011;472:32.

141. Bron, P. A. Emerging molecular insights into the interaction between probiotics and the host intestinal mucosa / P. A. Bron, P. van Baarlen, M. Kleerebezem // Nat. Rev. Microbiol. 2012; 10:66–78.

142. Lembo, A. Rifaximin for the treatment of diarrhea associated irritable bowel syndrome: short term treatment leading to long term sustained response / A. Lembo, S. F. Zakko, N. L. Ferreira // Gastroenterology. – 2008. – Vol. 134 (4, suppl. 1). – P. 545.

143. Pimentel, M. Rifaximin therapy for patients with irritable bowel syndrome without constipation / M. Pimentel, A. Lembo, W. D. Chey // N. Engl. J. Med. – 2011. – Vol. 364. – P. 22–32.

144. Sharara, A. A randomized double-blind placebo controlled trial of rifaximin in patients with abdominal bloating and flatulence / A. Sharara, E. Aoun, H. Abdul-Baki // Am. J. Gastroenterol. – 2006. – Vol. 101 (2). – P. 326–333.

145. Whorwell, P. J. Efficacy of an encapsulated probiotic Bifidobacterium infantis 35624 in women with irritable bowel syndrome / P. J. Whorwell, L. Altringer, J. Morel // Am. J. Gastroenterol. – 2006. – Vol. 101 (7). – P. 1581–1590.

146. Плотникова, Е. Ю. Некоторые аспекты диагностики и лечения избыточной бактериальной контаминации тонкой кишки в клинической практике [электронный ресурс] / Е. Ю. Плотникова, М. В. Борщ, М. В. Краснова, Е. Н. Баранова // Лечащий врач. – 2013. – № 4. – режим доступа: http://www.lvrach.ru / 2013 / 02 / 15435625.

147. Кучерявый, Ю. А. Синдром избыточного бактериального роста / Ю. А. Кучерявый, Т. С. Оганесян // РЖГГК. – 2010. – № 5. – С. 63–68.

148. Маев, И. В. Эволюция представлений о синдроме раздраженного кишечника: Метод. рек. для врачей / И. В. Маев, Ю. А. Кучерявый, С. В. Черёмушкин. – М., 2013. – 80 с.

149. Агафонова, Н. А. Невсасывающиеся (кишечные) антибактериальные препараты в гастроэнтерологии: спектр применения рифаксимина. / Н. А. Агафонова // Consilium medicum. Гастроэнтерология. – 2009. – № 1. – С. 61–66.

150. Чучалин, А. Г. Федеральное руководство по использованию Лекарственных средств (формулярная система). Выпуск VIII. / А. Г. Чучалин, Ю. Б. Белоусов, В. В. Яснецов // М.: Эхо. – 2007. – 693 С.

151. DiStefano, M. Rifaximin versus chlortetracycline in the shortterm treatment of small intestinal bacterial overgrowth. / M. DiStefano, S. Malservisi, G. Veneto // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2000. – Vol.14 (5). – P. 551–556.

152. Lauritano, E. C. Antibiotic therapy in small intestinal bacterial overgrowth: rifaximin versus metronidazole / E. C. Laurit ano, M. Gabrielli, E. Scarpellini // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. – 2009. – MarApr,13 (2). – P. 111–116.

153. Adachi, J. A. Rifaximin: a novel nonabsorbed rifamycin for gastrointestinal disorders / J. A. Adachi, H. L. DuPont // Clin. Infect Dis. – 2006. – Vol..42. – №.4. – P. 541–547.

154. Gasbarrini, A. Small intestinal bacterial overgrowth: diagnosis and treatment / A. Gasbarrini, E. C. Lauritano, M. Gabrielli // Dig. Dis. – 2007. – Vol..25. (3). – P. 237–240.

155. Peralta, S. Small intestine bacterial overgrowth and irritable bowel syndrome-related symptoms: experience with Rifaximin. / S. Peralta, C. Cottone, T. Doveri et al. // World J. Gastroenterol. – 2009. – Vol..5 (21). – P.2628–2631.

156. Scarpellini, E. High dosage rifaximin for the treatment of small intestinal bacterial overgrowth / E. Scarpellini, M. Gabrielli, C. E. Lauritano // Aliment. Pharmaco.l Ther. – 2007. – Vol. 25 (7). – P. 781–786.

157. Dupont, H. L. Rifaximin versus ciprofloxacin for the treatment of traveler’s diarrhea: a randomized, double-blind clinical trial / H. L. Dupont, Z. D. Jiang, C. D. Ericsson // Clin. Infec.t Dis. – 2001. – Vol..33 (ll). – P. 1807–1815.

158. Baker, D. E. Rifaximin: a nonabsorbed oral antibiotic / D. E. Baker // Rev. Gastroenterol. Disord. – 2005. – №.5. – P. 19–30.

159. Lakshmi, C. P. Frequency and factors associated with small intestinal bacterial overgrowth in patients with cirrhosis of the liver and extra hepatic portal venous obstruction / C. P. Lakshmi, U. C. Ghoshal, S. Kumar // Dig. Dis. Sci. – 2009. – May,8.

160. Scarpignato, C. Experimental and clinical pharmacology of rifaximin, a gastrointestinal selective antibiotic / C. Scarpignato, I. Pelosini // Digestion. – 2006. – Vol.7 3. – P. 13–27.

161. Attar, A. Antibiotic efficacyin small intestinal bacterial overgrowth related chronic diarrhea: a crossover, randomized trial / A. Attar, B. Flourie, J. C. Rambaud // Gastroenterology. – 1999. – Vol. 117. – № 4. – P.794–797.

162. Barbara, G. Activated mast cells in proximity to colonic nerves correlate with abdominal pain in irritable bowel syndrome / G. Barbara, V. Stanghellini, R. de Giorgio // Gastroenterology. – 2004. – Vol. 126 (3). – P. 693–702.

163. Gabrielli, M. Prevalence of small intestinal bacterial overgrowth in Parkinson’s disease / M. Gabrielli, P. Bonazzi, E. Scarpellini et al. // Mov. Disord. – 2011. – Vol. 26. – P. 889–892.

164. Gabrielli, M. Diagnosis of small intestinal bacterial оvergrowth in the clinical practice / M. Gabrielli, G. D. Angelo, T. D. I. Rienzo, E. Scarpellini, V. Ojetti // European Review for Medical and Pharmacological Sciences. – 2013. – V. 17. – Р. 30–35.

165. Ledochowski, M. Hydrogen Breath tests. 1st Edition / M. Ledochowski, E. Ledochowski, A. Eisenmann. – Innsbruck: «Akademie», 2008. – 59 р.

166. Vanderhoof, J. A. Etiology and pathogenesis of bacterial overgrowth. Clinical manifestations and diagnosis of bacterial overgrowth. Treatment of bacterial overgrowth / J. A. Vanderhoof, R. J. Young // UpToDate online, vol 18.1; Wellesley, 2010. Available from: URL: http://www.uptodate.com

167. Iyer, K. Nontransplant surgery for short bowel syndrome. In: Buchan AL, editor. Clinical Nutrition in Gastrointestinal Disease / K. Iyer // Thorofare: Slack, 2006: 367–373.

168. Kopacova, М. Small intestinal bacterial overgrowth syndrome / M. Kopacova, Jan Bures, Jiri Cyrany, Darina Kohoutova, Miroslav F?rstl, Stanislav Rejchrt, Jaroslav Kvetina, Viktor Vorisek // World J. Gastrointest. Pathophysiol. – 2010. – Vol. 16 (24). – P. 2978–2990.