Мозговой барьер
Одновременно с «телеграфной» передачей от рецепторов по нервам в центральную нервную систему через кровь идут более, медленные «письменные» донесения об опасности, о раздражении, о повреждении. Физиологическая информация поступает в мозг не только по нервным путям. Через особую защитную систему — так называемый гемато-энцефалический (крове-мозговой) барьер — донесения приходят в мозг также и из крови.
Еще в конце прошлого столетия знаменитый немецкий микробиолог П. Эрлих установил, что некоторым краскам путь в нервную ткань закрыт. Но лишь во втором десятилетии нашего века был поставлен опыт, блестяще подтвердивший эти наблюдения.
Белому кролику ввели в вену довольно большое количество синей краски, так называемого трипанового синего. Тело кролика посинело. Синими стали уши, глаза, губы, лапки. Когда кролика остригли, оказалось, что вся его кожа окрасилась в синий цвет. Животное подвергли анатомическому исследованию. Оно было целиком пропитано краской. Трипановый синий проник во все органы— в мышцы, печень, легкие, почки, кишки. Одни ткани содержали больше краски, другие меньше. Краска не проникла только в мозг животного.
На своем пути она встретила преграду, которая помешала ей попасть в нервные клетки или в жидкость, омывающую головной и спинной мозг, хорошо известную и врачам, и больным,— спинномозговую жидкость.
Многие исследователи в разных лабораториях проверяли этот классический опыт. Вместо трипанового синего животным вводили самые разнообразные вещества — краски, соли, лекарства, гормоны, яды. В последние годы стали вводить радиоактивные изотопы. Выдающийся советский физиолог академик Л. С. Штерн еще в 20-х годах подробно изучила механизм проникновения из крови в мозг различных веществ и впервые ввела в науку название «гемато-энцефалический барьер».
Было установлено, что одни вещества свободно переходят из крови в центральную нервную систему, другие почти полностью задерживаются барьером, третьи проникают в минимальных количествах и могут быть открыты в мозгу и спинномозговой жидкости только при помощи особо чувствительных методов исследования.
Между кровью и центральной нервной системой находится своеобразный физиологический механизм, охраняющий ее и со стороны крови точно так же, как от всяких внешних воздействий ее охраняет прочный костный скелет — череп и позвоночный столб.
Гемато-энцефалический барьер защищает центральную нервную систему от всевозможных чужеродных, ядовитых веществ, проникших в кровь и способных повредить, отравить, разрушить необычайно чувствительные нервные клетки головного и спинного мозга. Барьер как бы стоит на страже мозга, не пропуская из крови различные яды, которые могут оказаться для него смертельными. Такие яды нередко образуются в организме при многих заболеваниях или случайно попадают в ток крови, например при отравлениях.
Конечно, наивно было бы думать, что гемато-энцефалический барьер является абсолютной преградой, как бы бронированной дверью, закрывающей вход в центральную нервную систему. Непроницаемость его относительная и зависит в значительной степени от количества и концентрации находящихся в крови веществ, от состояния организма, от внешних воздействий и ряда других причин, обусловленных раздражениями, поступающими из внешней или внутренней среды.
Опыты с кроликами, в результате которых слизистые оболочки, носы, глаза и уши оказались окрашенными в синий цвет, позволили выявить в организме человека и животных очень важное защитное приспособление, без которого центральная нервная система не могла бы существовать.
* * *
Вирусные энцефалиты, столбняк, сифилис мозга, туберкулезный менингит, прогрессивный паралич…
Кто не слыхал об этих заболеваниях центральной нервной системы? Как трудно, подчас невозможно, бороться за жизнь и здоровье больных, в мозгу которых находится инфекционное начало!
При определенных условиях вирусы сравнительно легко проникают в мозг и спинномозговую жидкость; токсин столбняка имеет особое «влечение» (сродство) к нервной ткани; бледная спирохета — возбудитель сифилиса — тоже находит путь в центральную нервную систему. Но лекарства, которые могли бы уничтожить вирус, нейтрализовать столбнячный яд, убить спирохету, почти не проникают в мозг. Все, чем гордится наука, что было создано десятилетиями упорного труда многих тысяч ученых, оказывается бессильным перед врагом, засевшим в нервной ткани, как бы отгородившимся от всего организма непроницаемой преградой, крепостной стеной, через которую почти не проходят антибиотики и сульфамиды, соединения мышьяка, висмут, йод и лечебные сыворотки.
С тех пор как была изготовлена противостолбнячная сыворотка, число заболеваний столбняком резко снизилось. Эта сыворотка, вовремя введенная при ранениях, предохраняет от заболевания, а во многих случаях и излечивает его, если болезнь своевременно распознана и лечение начато на самых ранних стадиях болезни. Однако несмотря на профилактическое применение сыворотки, обязательное при каждом ранении, угроза столбнячной инфекции еще не изжита. Это показал опыт второй мировой войны, опыт лечения травматических поражений мирного времени.
Если столбняк уже развился, если его яд — столбнячный токсин — проник в нервную систему, связался с нервными клетками, введение противостолбнячной сыворотки в кровь во многих случаях не спасает больного. Поступая в кровь, иногда даже в огромных количествах, сыворотка не приходит в соприкосновение с токсином. На пути ее становится гемато-энцефалический барьер, и человек, заразившийся столбняком, погибает, хотя организм его переполнен защитными веществами — антителами, способными обезвредить с избытком весь токсин, накопившийся в нервных клетках. Но столбнячный яд находится по одну сторону барьера, а противоядие — по другую. Ученые вводили в кровь собаки или лошади огромные количества противостолбнячной сыворотки, а затем впрыскивали в мозг небольшие дозы столбнячного токсина, и животные погибали от тяжелейшего столбняка, хотя организм их был насыщен антителами.
То же самое происходит и при некоторых формах энцефалита. Вирус находится в центральной нервной системе, а антитела не в состоянии проникнуть из крови в мозг и обезвредить его, так как он огражден мозговым барьером.
Организм располагает всеми средствами, необходимыми для полного уничтожения вируса, но не может их подвести к нервной клетке, где живет и размножается возбудитель.
Значит ли это, что центральная нервная система окружена чем-то вроде крепостного вала, за которым господствуют бактерии, вирусы, яды?
Когда-то ученые именно таким образом представляли функцию гемато-энцефалического барьера. Барьер защищает нервные клетки от находящихся в крови вредных для нервной системы веществ, не пропускает в мозг и спинномозговую жидкость случайно попавшие в организм яды или образовавшиеся в процессе обмена ядовитые вещества и попутно задерживает лекарства, необходимые для уничтожения инфекционного начала, проникшего тем или иным путем в центральную нервную систему.
Некоторые исследователи высказывали предположение, что мозг окружен какой-то «решеткой», мелкопористой тканью, сквозь которую проталкиваются молекулы одних веществ, а молекулы других, в зависимости от их величины, либо вовсе не проходят, либо застревают в отверстиях.
Потребовалось немало лет и немало экспериментальных исследований для того, чтобы показать примитивность такого рода представлений. Оказалось, что многие вещества довольно легко проникают в мозг. Нередко из двух введенных одновременно химических соединений, очень близких друг другу по молекулярному строению, одно обнаруживается в нервной ткани, а другое почти полностью в ней отсутствует. Да к тому же далеко не все бактерии, вирусы и токсины беспрепятственно проникают в нервную систему. Барьер существует и для них; им тоже не так просто пробить себе путь через его бастионы.
Но самое интересное заключается в том, что барьер между кровью и мозгом — не единственный в организме. Аналогичные защитные и регулирующие образования существуют во всех органах. Они получили название тканевых, или гисто-гематических, барьеров и могут быть выявлены в печени, легких, сердце, желудочно-кишечном тракте и т.д. Хорошо известен барьер между кровью и тканями глаза (гемато-офтальмический), между кровью и тканями уха (гемато-лабиринтный) и многие другие. Все эти барьеры задерживают одни вещества и легко пропускают другие.
Немецкий физик фон Арденне большое значение в возникновении боли придает состоянию гемато-неврального барьера, т.е. барьера между кровью и нервными волокнами. Этот барьер образуют мембраны, видимые под электронным микроскопом, которые вместе с так называемыми шванновскими клетками окутывают нервные волокна. При нарушении гемато-неврального барьера из крови в нервное волокно беспрепятственно поступает глюкоза. Примером могут служить хорошо известные боли при диабете. Высокое содержание глюкозы в крови и нарушение гемато-неврального барьера — причина этих болей. Введение инсулина, снижающего уровень глюкозы в крови, нередко их снимает.
И в мышцах, и в тканях различных внутренних органов барьерные функции несут тончайшие, неразличимые невооруженным глазом разветвления кровеносных сосудов — капилляры. Стенки их состоят из особых клеток, известных под названием эндотелиальных. Строение капилляров в каждом органе отличается некоторыми особенностями. Их стенки проницаемы для одних веществ и почти непроницаемы для других. Они-то и являются первой линией обороны, передовыми форпостами тканевых барьеров различных органов. Барьерными функциями обладает также соединительная ткань, окружающая капилляры, а в мозгу — сложная нервная ткань, состоящая из особых клеток и нервных волокон, так называемая глия.
Строение капилляров мозга и других органов несколько отличается: стенки их состоят из нескольких слоев ткани и служат надежной преградой между кровью и лежащими в глубине мозга нейронами. Глия представляет уже вторую линию обороны, а оболочка самой нервной клетки — третью. Впрочем, линий обороны в мозгу много. Барьером для циркулирующих в крови веществ являются и оболочки мозга, и некоторые сложные химические соединения, заполняющие щели между клетками капилляров, и сосудистые сплетения желудочков мозга, участвующие в образовании спинно-мозговой жидкости.
Работы последних лет, в том числе и наши исследования, показали, что проницаемость капиллярных стенок неодинакова в различных участках мозга. Гемато-энцефалический барьер не является единым образованием. Скорее он напоминает мозаику из множества взаимосвязанных барьерных механизмов, регулирующих обмен и питание нервных клеток, их ансамблей и отдельных мозговых центров. Так, например, установлено, что в области подбугорья проницаемость барьера выше, чем в других областях мозга. Эта особенность имеет важное значение для тех функций, которые осуществляют нервные клетки подбугровой области головного мозга. Для точной и бесперебойной их работы необходимо, чтобы они получали своевременную информацию обо всех сдвигах во внутренней среде и мгновенно реагировали на получаемые сигналы. Лишь в этом случае система гомеостаза может действовать безупречно. Если вещества, содержащиеся в крови, будут задерживаться барьером, расположенным между кровью и подбугорьем, реакция нервных клеток будет запаздывать или вовсе отсутствовать. Этим, вероятно, и можно объяснить повышенную проницаемость гемато-энцефалического барьера в области подбугорья.
* * *
Для центральной нервной системы постоянство внутренней среды, вернее ее собственной микросреды, имеет особо важное значение. Нервные клетки мозга больше, чем клетки других органов, чувствительны к изменениям в составе и свойствах непосредственной среды, в которой они живут и функционируют. Не случайно природа надежно запрятала их в прочный костный футляр и построила сложнейший по своему анатомическому строению защитный барьерный механизм для того, чтобы они не подвергались каким-либо неожиданным ударам — физическим, химическим — извне или изнутри. А состав и свойства микросреды центральной нервной системы полностью регулируются гемато-энцефалическим барьером.
Таким образом, от состояния барьера зависят химический состав и биологические свойства всей жидкости, в которую как бы погружен мозг. Они отличаются поразительной устойчивостью и почти не изменяются даже при сравнительно глубоких сдвигах в химизме крови. «Химические и физические процессы,— говорит английский физиолог Дж. Баркрофт,— связанные с психической деятельностью, столь деликатны по своему характеру, что рядом с ними изменения, измеряемые термометром или водородным электродом, представляются огромными, катастрофическими. Процессы (вероятно, ритмические) столь деликатные, конечно, требуют для своего упорядоченного развития чрезвычайного постоянства среды, в которой они происходят. Как часто я наблюдал на поверхности тихого озера зыбь, образующуюся вслед за плывущей лодкой, следил за правильностью ее образования и любовался узорами, возникающими при встрече двух таких систем зыби. Но для этого озеро должно быть совершенно спокойно, точно так же, как атмосфера должна быть свободна от атмосферных явлений, когда вы наслаждаетесь тонкой передачей симфонии. Предполагать высокое интеллектуальное развитие в среде, свойства которой не стабилизованы,— это значит искать музыку в треске плохой радиопередачи или зыбь от лодки на поверхности бурного Атлантического океана… Постепенно, веками, постоянство внутренней среды регулировалось со все возрастающей точностью до тех пор, пока, в конце концов, эта регуляция достигла такой степени совершенства, при которой смогли развиться человеческие способности, и человек смог познавать мир вокруг себя в терминах абстрактного знания.
Каждое столетие, а теперь каждое десятилетие все увеличивает противоречие между полной ничтожностью человека как частицей материальной Вселенной и поразительным превосходством, которого достиг его интеллект в понимании Вселенной, в которой он живет» note 1
Постоянство внутренней среды, утверждает Баркрофт, является условием или, по меньшей мере, одним из условий превосходства интеллекта человека над материальными силами природы. А внешним выражением или формулой этого превосходства служит мысль Клода Бернара: «Постоянство внутренней среды — залог свободной жизни».
Гемато-энцефалический барьер, как верный часовой, строго сохраняет микросреду мозга от всевозможных колебаний и изменений. Он принимает активное участие в питании головного и спинного мозга, обеспечивает поступление в центральную нервную систему питательных веществ в том количестве, которое необходимо для ее нормальной жизнедеятельности. Надо полагать, что это основная ведущая роль гемато-энцефалического барьера. Регулируя состав и свойства внутренней среды мозга, барьер защищает его от чужеродных и вредных веществ. А защищая мозг от всяких «химических» случайностей, барьер регулирует постоянство его внутренней среды.
Конечно, мозговой барьер, как и тканевые барьеры других органов, не является каким-то самостоятельным, изолированным образованием в организме. Чутко и быстро отзываясь на изменения во внутренней среде, на сигналы, поступающие из нервных центров и периферических нервных образований, барьер легко меняет в зависимости от условий свою проницаемость: повышает и понижает ее, регулируя питание и обмен мозговых клеток.
Тканевые элементы гемато-энцефалического барьера снабжены огромным количеством рецепторов. Эти воспринимающие приборы, реагирующие преимущественно на изменение химического состава, физико-химических и биологических свойств омывающей их жидкости — крови и спинномозговой жидкости, посылают соответствующие сигналы в центральную нервную систему. В ответ по принципу рефлекторной связи возникает обратный поток импульсов, которые регулируют проницаемость барьера и тем самым способствуют сохранению или нарушению состава и свойств микросреды нервных клеток и волокон.
При некоторых физиологических и патологических состояниях, сопровождающихся повышением проницаемости гемато-энцефалического барьера, в спинномозговой жидкости накопляется значительное количество различных химических веществ, влияющих на состояние мозга. В свою очередь возбужденные или заторможенные клетки центральной нервной системы выделяют в окружающую среду все новые и новые продукты своего обмена веществ (частично типа ацетилхолина, норадреналина, серотонина и т.д.). Это способствует в одних случаях распространению возбуждения по всей нервной системе или по определенным ее отделам, в других случаях ее торможению.
Однако, накапливаясь в центральной нервной системе, биологически активные вещества изменяют свое действие. Тироксин, норадреналин и различные так называемые симпатикотропные, т.е. возбуждающие симпатическую нервную систему вещества уже не вызывают характерных симпатических реакций, описанных выше. Действие их приближается к парасимпатическому, т.е. напоминает эффект, наблюдаемый при раздражении блуждающего нерва. В то же время ацетилхолин, гистамин и другие парасимпатические вещества, проникая в мозг, действуют как возбудители симпатического отдела вегетативной нервной системы. Катехоламины, возбуждая адренергические клетки ретикулярной формации и других отделов головного мозга, вызывают характерный симпатический эффект. Но в тех случаях, когда при нарушении проницаемости барьера, вызванного теми или другими причинами, катехоламины, как бы прорвав плотину, наводняют весь мозг, действие их приобретает очень сложный, нередко противоположный — парасимпатический характер.
Еще И. М. Сеченов отметил, что нервные центры и нервные стволы реагируют различно, иногда противоположно, на действие одних и тех же химических веществ. Своеобразную реакцию нервных центров на химические раздражения подробно изучили и описали Л. С. Штерн и ее сотрудники. В последние годы появилось большое число работ как у нас, так и за рубежом, подтверждающих существование противоположной реакции между центральными и периферическими элементами нервного аппарата. Механизмы этого противоположного действия еще далеко не ясны. Конечно, адренергические вещества действуют только на чувствительные к адреналину элементы мозга, а холинергические — на чувствительные к ацетилхолину. Но возникающие при этом необычные реакции организма зависят от сложных взаимоотношений в структурах мозга. Видимо, симпатические центры головного мозга содержат как адренергические, так и холинергические элементы, в то время как парасимпатические, наряду с холинергическими, содержат адренергические клетки.
Если бы симпатикотропные вещества, накопляясь иногда в крови в очень больших количествах, непрерывно возбуждали симпатические нервные центры, это привело бы к сильнейшему перевозбуждению всего симпатического отдела вегетативной нервной системы и к нарушению регуляции функций. Точно так же ацетилхолин и другие парасимпатические вещества, проникая из крови в мозг, вызывали бы сильнейшее перевозбуждение парасимпатической нервной системы. На самом же деле все эти чрезвычайно активные вещества (гормоны, медиаторы, ионы), проникая в мозг, способны вызвать противоположный эффект и тем самым восстановить нарушенное равновесие. Центральные нервные аппараты вмешиваются в физиологические процессы не только рефлекторным путем, но и получив соответствующие сигналы через жидкие среды организма. Здесь действует закон отрицательной обратной связи.
На этом примере можно еще раз убедиться, что все жизненные процессы в организме регулируются единым сложным многоступенчатым механизмом. Этот механизм состоит из различных звеньев — нервного, гуморального, гормонального, ионного и т.д. Но нервная регуляция является основной, ведущей, а все другие виды регуляции — подчиненными.
Огромный экспериментальный материал, накопленный в лабораториях и клиниках разных стран, показывает, что гемато-энцефалический барьер имеет первостепенное значение для всей деятельности головного и спинного мозга, так как даже незначительные изменения химического состава спинномозговой жидкости или небольшие колебания в поступлении питательных веществ к клеткам мозга оказывают подчас решающее влияние на их состояние. Барьер как бы оберегает мозг человека и животных от всевозможных случайностей, создает для нервных клеток постоянные и неизменяющиеся условия, не пропускает в нервную систему различные яды, которые могут оказаться для нее смертельными. Если бы в животном организме не было мозгового барьера, центральная нервная система была бы игрушкой самых неожиданных и случайных изменений в ее внутренней среде. Из сложного комплекса защитных сил организма выпало бы важнейшее звено. Ядовитые продукты, образовавшиеся в процессе обмена веществ и почему-либо необезвреженные организмом, беспрепятственно проникали бы в мозг и отравляли его клетки. Центральная нервная система была бы легко доступна для бактерий и их токсинов, а также для всех других чужеродных веществ, тем или иным путем попавших в организм.
Точная и бесперебойная работа нервных клеток, умственная деятельность, психика, настроение, здоровье и болезнь нередко зависят от состояния гемато-энцефалического барьера.
Способность барьера избирательно пропускать в центральную нервную систему одни вещества и задерживать другие, совершенно поразительная его приспособляемость к требованиям нервных клеток, тончайшее регулирование состава и свойств внутренней среды мозга имеют огромное значение не только для мозга, но и для всего организма.
Барьер — это очень тонко реагирующий физиологический механизм, изменяющий свою проницаемость в зависимости от условий и потребностей организма.
В течение многих лет изучалось влияние различных воздействий на мозговой барьер. Оказалось, что проницаемость его может изменяться при различных (и физиологических, и патологических) состояниях организма.
Она увеличивается при голодании и недостатке кислорода, под влиянием различных гормонов, при хирургическом удалении некоторых желез внутренней секреции, при повышении температуры тела до 41—42° или при падении ее до 34—35°. Многие инфекционные заболевания, беременность, кормление грудью, травма; облучение, наркоз нередко изменяют функции мозгового барьера и способствуют поступлению различных веществ из крови в мозг.
Особый интерес представляет для нас вопрос о влиянии боли на гемато-энцефалический барьер. Длительная, упорная боль повышает проницаемость барьера. Дезорганизуется не только защитная, но и регулирующая его деятельность. В участки мозга, обычно закрытые для некоторых биологически активных веществ, начинают проникать продукты обмена тканей, медиаторы, гормоны, электролиты, нарушая строгую избирательность барьера, перестраивая слаженные механизмы регуляции функций.
Однако изменить состояние барьера удается не всегда. Многие вещества, именно те, которые больше всего необходимы в данную минуту, не проникают в нервную систему и при нарушении барьера. Нередко количество их оказывается недостаточным для того, чтобы воздействовать на бактерии и их токсины, попавшие в мозг, и наряду с лечебными веществами в центральную нервную систему устремляются иногда и вредные, ядовитые, отравляющие мозговые клетки отбросы, шлаки тканевого обмена.
Но все же один факт является бесспорным. Во многих случаях необходимо нарушить мозговой барьер, обойти его, во что бы то ни стало проникнуть в центральную нервную систему.
Иногда лекарственные препараты приходится вводить непосредственно в мозг, вернее в спинномозговую жидкость, минуя барьер. Если собаке впрыснуть в подкожную клетчатку столбнячный токсин, через несколько дней разовьется картина типичного столбняка. Вливание лечебной сыворотки в вены не спасает животное. Оно гибнет в мучительных судорогах. Но если ввести сыворотку в спинномозговую жидкость, наступает улучшение. Столбнячный токсин, связавшийся с нервными клетками, становится доступным антителам, содержащимся в сыворотке, и собака выздоравливает. Это экспериментальное исследование было перенесено в клинику. Лечение столбняка «обходным маневром», инъекцией сыворотки в спинномозговую жидкость дает во многих случаях прекрасные результаты. И при некоторых других инфекционных заболеваниях (например: туберкулезном менингите, энцефалитах, сифилитических поражениях мозга и др.) введение лечебных сывороток, антибиотиков и лекарственных препаратов в спинномозговой канал спасает больных от непоправимого расстройства функций и даже от смерти.
В последние годы для лечения ряда заболеваний, вызванных нарушением нормальной деятельности центров головного мозга, нередко применяется разработанный нами метод ионо-гальванизации слизистой оболочки носа. Лекарственные вещества вводятся с помощью гальванического тока в слизистую носа. При таком введении они как бы «проталкиваются» по лимфатическим путям или по нервным волокнам в мозг и спинномозговую жидкость, обходя гемато-энцефалический барьер и оказывая непосредственное влияние на нервные клетки.
* * *
Учение о мозговом барьере широко разрабатывается как в отечественных, так и в зарубежных лабораториях. Оно тесно связано с наиболее важными проблемами физиологии и медицины — регуляцией функций, питанием центральной нервной системы, вопросами старения, проблемой сна и бодрствования, инфекциями головного и спинного мозга, действием лекарственных веществ на организм, проблемами боли и шока и т.д. Оно принадлежит к тем достижениям в науке, которые открывают перед исследователями новые пути и на долгие годы направляют их мысль в сторону исключительно важных, но пока еще далеко не решенных вопросов жизни и смерти.
