Катехоламины. Ацетилхолин
Мысль о том, что передача возбуждения с нервного окончания на клетки органов осуществляется при помощи химических веществ, возникла уже давно. Но доказано это было только в 20-х годах нашего столетия. Вещества, образующиеся при возбуждении, получили название медиаторов (трансмиттеров) или передатчиков нервного возбуждения. Место их накопления — окончания нервных волокон, где они появляются в тот момент, когда нервный импульс приходит в рабочий орган, например в мышцу или железистую клетку. Они образуются в синапсах, связывающих между собой нервные клетки центральной нервной системы, в периферических нервных узлах, а также в нервных стволах.
Переход возбуждения с одной клетки на другую является необычайно сложным процессом, тонкий механизм которого довольно подробно изучен.
При электронно-микроскопическом исследовании четко обнаруживается, что синапс состоит из двух соприкасающихся поверхностей, одна из которых принадлежит аксону, другая — дендриту или телу клетки. При увеличении в несколько десятков тысяч раз синапс представляется в виде щели, шириной примерно в 200 А (ангстрем — одна стомиллионная доля сантиметра). Поверхность аксона, обращенная к синапсу, получила название пресинаптической мембраны (оболочки), а дендрита — постсинаптической.
В окончании аксона электронный микроскоп обнаруживает целое скопление крошечных пузырьков (везикулов), наполненных определенным химическим веществом. Вещество это — передатчик, медиатор, посредник нервного возбуждения, осуществляющий переход импульса через синапс.
Чаще всего это ацетилхолин или норадреналин, иногда серотонин, гамма-аминомасляная кислота и т.д. Вопрос о химической регуляции функций требует специального рассмотрения. Пока что констатируем факт: передача нервного возбуждения с нейрона на нейрон, с нервного окончания на орган-исполнитель происходит при участии медиаторов. Это очень важное обстоятельство, поверить в реальность которого очень долго не могли, а может быть и не желали физиологи и биохимики.
Без всякого преувеличения можно сказать, что открытие химической медиации явилось одним из наиболее блестящих, как принято говорить, «делающих эпоху», открытий биологии XX века.
Различные нейроны — в зависимости от их расположения, физико-химических свойств, обмена веществ, физиологических функций — возбуждаются или, наоборот, прекращают свою деятельность (затормаживаются) под влиянием различных медиаторов.
Отсюда и возникло представление, что существуют возбуждающие и тормозящие медиаторы. Этому до сих пор окончательно не решенному вопросу было посвящено немалое количество экспериментальных работ и теоретических споров. Надо думать, что одни и те же химические вещества, в зависимости от условий, могут вызывать как возбуждение, так и торможение функций.
Нервный импульс представляет сложнейший физико-химический процесс, связанный с перемещением некоторых минеральных веществ, в частности ионов калия и натрия. В состоянии покоя ионы калия находятся преимущественно внутри нервной клетки, ионы натрия на ее наружной поверхности. В протоплазме нервных клеток ионов калия примерно в 30—40 раз больше, чем в окружающей клетку тканевой жидкости, ионов же натрия — в 8—10 раз меньше. В соответствии с этим внутри клетки преобладают отрицательные электрические заряды, вне ее — положительные. В тот момент, когда нервный импульс приходит в окончание аксона (так называемую синаптическую бляшку), пузырьки, содержащие медиатор, лопаются. Ацетилхолин или норадреналин изливаются в синаптическую щель и изменяют проницаемость постсинаптической мембраны. Это ведет к тому, что ионы калия устремляются из клетки и располагаются на ее поверхности, обращенной к щели, а ионы натрия входят в клетку. Электрический заряд мембраны мгновенно изменяется, возникает разница потенциалов, и импульс переходит с аксона одной клетки на дендрит другой. Как только импульс прошел синапс, медиатор разрушается, ионы калия снова поступают в клетку, а ионы натрия выходят из нее.
Для того чтобы понять, как действуют медиаторы, предпримем небольшую прогулку в физиологическую лабораторию и проделаем несколько простых, но весьма показательных опытов.
Проще всего использовать для этой цели лягушку. Не случайно ряд законов жизнедеятельности организма был изучен именно на этом неприхотливом и очень удобном для эксперимента животном. Деятельность сердца лягушки можно изучать в течение нескольких суток, если питать его вместо крови искусственным раствором солей (так называемой жидкостью Рингера), по составу своему напоминающим плазму крови.
Эту жидкость после того, как она прошла через сердце, можно собрать в стаканчик и подействовать ею на сердце другой лягушки.
Напомним, что сердцем управляют два нерва: один, замедляющий его деятельность,— блуждающий нерв, другой, усиливающий и ускоряющий его,— симпатический.
При раздражении блуждающего нерва слабым электрическим током сила сердечных сокращений уменьшается, ритм их замедляется, в то время как раздражение симпатического нерва усиливает их и учащает деятельность сердца.
Теперь, после этих предварительных замечаний перейдем к опыту.
Начнем с раздражения блуждающего нерва. Мы сразу заметим, что сердце стало сокращаться медленно, что сила отдельных сокращений уменьшилась. Все это открыто много лет назад. Но имеется и кое-что новое в этом опыте. Если жидкостью Рингера, оттекающей от такого сердца, подействовать на свежее сердце другой лягушки, оно тоже начнет медленнее и слабее сокращаться. По-видимому, в жидкости появились вещества, подавляющие работу сердца.
Изменим условия опыта. Будем раздражать симпатический нерв. Сердце ускорит и усилит свою деятельность, а под воздействием оттекающей от него жидкости свежее сердце тоже начнет сильнее и быстрее сокращаться.
Следовательно, медиаторы, образовавшиеся в нервных окончаниях, передают возбуждение с нерва на рабочий орган. Поэтому они и называются передатчиками нервного возбуждения. Эти опыты были поставлены в начале 20-х годов нашего столетия австрийским ученым Леви, впоследствии Нобелевским лауреатом, и послужили началом учения о химической передаче нервного возбуждения.
В настоящее время установлено, что вещества, накапливающиеся в физиологическом растворе поваренной соли, или в жидкости Рингера, при раздражении блуждающего нерва близки к ацетилхолину, а вещества, образующиеся при раздражении симпатического нерва,— к адреналину.
Наряду с другими биологически активными веществами, медиаторы, поступая в кровь, принимают участие в регуляции и координации физиологических процессов. Из этого следует, что необходимо различать их роль в медиации и регуляции.
Ацетилхолин — медиатор парасимпатической системы является сложным эфиром холина и уксусной кислоты. Он образуется при участии синтезирующего фермента — холинацетилазы, активность которого в клетках изменяется под влиянием условий среды и тканевого обмена. Ацетилхолин нестоек, и срок его существования крайне ограничен. Выполнив свою задачу, ацетилхолин, образовавшийся в нервных окончаниях, мгновенно расщепляется под влиянием фермента холинэстеразы на свои составные части (уксусную кислоту и холин). До сих пор принято было считать, что ацетилхолин приспособлен для выполнения ограниченных задач и действие его сводится к передаче возбуждения с нерва на эффекторную клетку. Но теперь, в значительной степени работами нашей лаборатории, установлено, что неиспользованный при передаче возбуждения ацетилхолин поступает из органов и тканей в кровь и принимает активное участие в гуморальной регуляции функций. Его действие на клетки сходно с действием парасимпатических нервов. В крови он захватывается эритроцитами и разносится током крови по всему организму. При определенных физиологических ситуациях ацетилхолин переходит из эритроцитов в жидкую часть крови и вызывает парасимпатические реакции. Количество свободного, активного ацетилхолина в жидких средах организма характеризует состояние (тонус и реактивность) парасимпатической нервной системы.
Иначе обстоит дело с медиаторами симпатического ряда — симпатинами. Доказано, что симпатические реакции в организме протекают при участии целой группы веществ, известных под общим названием катехоламинов. Катехоламины — в одно и то же время гормоны и медиаторы симпато-адреналовой системы. С каждым годом все отчетливее выявляется их роль в приспособительных реакциях организма, в обмене веществ, в деятельности мышц и сердца, в кровоснабжении органов, эмоциональном возбуждении, возникновении и степени болевого ощущения.
Основной, ведущий представитель катехоламинов, наиболее известный и подробно изученный,— адреналин. Он образуется в мозговом слое надпочечников и содержание его во внутренней среде организма характеризует состояние этой важнейшей эндокринной железы нашего организма. Его непосредственный предшественник, отличающийся от него отсутствием одной метильной группы (CH3 ),— норадреналин — обладает функциями гормона мозгового слоя надпочечников и медиатора центральных и периферических отделов симпатической нервной системы. Долгие споры о природе симпатинов можно считать законченными. Норадреналин выделяется окончаниями симпатических нервов и после выполнения своей функции — передачи нервного возбуждения — вновь захватывается этими окончаниями.
В 1933 г. бельгийский ученый Бакк высказал предположение, что симпатины в одних случаях являются адреналином, в других — норадреналином. Советский биохимик А. М. Утевский предположил, что симпатины — сложная система адреналина, норадреналина и промежуточных продуктов их обмена. Но в настоящее время установлено, что симпатическая медиация осуществляется с помощью только норадреналина. Предшественник норадреналина дофамин — медиатор симпатических образований в центральной нервной системе. Его отсутствие или недостаточное образование в определенных участках головного мозга приводит к тяжелому заболеванию, известному под названием паркинсонизма. Катехоламины образуются в организме из аминокислот, путем последовательного превращения фенилаланина в тирозин и дигидрооксифенилаланин (ДОФА). Помимо прямого медиаторного действия, и катехоламины, и ацетилхолин, поступая в кровь и тканевую жидкость, принимают самое активное участие в гуморальной регуляции функций. Они оказывают необычайно сильное влияние на ход физиологических процессов в организме, действуя и на специфические химиорецепторы и на клетки органов и тканей. При этом содержание их в крови ничтожно, а активность необычайно высока.
Возьмем обычную медицинскую пиявку и вырежем у нее из спины кусочек мышцы. Если погрузить этот кусочек в раствор ацетилхолина в разведении 1:200 000 000, пиявка начнет сокращаться. Она отвечает на незначительное количество ацетилхолина, содержащееся в жидкости Рингера, в крови, в вытяжках из тканей.
Какое же значение имеют медиаторы для передачи нервного импульса? Этому вопросу посвящено бесчисленное количество экспериментальных работ, выполненных во всех лабораториях мира. Еще в 1924 г. казанский физиолог А. Ф. Самойлов высказал предположение, что нервы передают возбуждение на мышцу посредством каких-то химических веществ. Вслед за ним к такому же выводу пришел выдающийся английский физиолог Ч. Шеррингтон. То, что казалось полстолетия назад лишь мало обоснованным предположением, сегодня излагается во всех учебниках физиологии как установленный и не подлежащий сомнению факт. Мало того, в дальнейшем удалось показать, что нервные стволы не являются пассивными проводниками импульсов. При возбуждении они выделяют специфические активные вещества, имеющие большое значение для передачи возбуждения. Медиаторы образуются как при движении нервного импульса из нервного центра к органу исполнителю, так и при сигнализации с периферии в центры. Они выделяются нервными окончаниями при поступлении импульса в эффекторную клетку и аксонами нейронов при синаптической передаче.
Центростремительные нервные импульсы, возникшие в кожном рецепторе, проникают через задние корешки в спинной мозг, зрительные бугры и кору головного мозга. Возбуждение одних клеток вызывает в свою очередь последовательную активацию других. Возбужденная нервная клетка выделяет специфические продукты обмена веществ (ацетилхолин, норадреналин, серотонин), которые, действуя через соответствующие синапсы на соседние клетки, в свою очередь усиливают или ослабляют их деятельность. Таким образом, возникает длинная полисинаптическая цепь, по которой нервный импульс передается от клетки к клетке, с рецептора в центральную нервную систему и из нее в эффектор. А использованный медиатор разрушается, становится неактивным либо поступает в кровь и принимает участие в регуляции функций.
Чрезвычайно важное значение для химической регуляции функций имеет взаимодействие медиатора с рецептором. Рецептор, принимающий центробежные нервные импульсы, можно рассматривать как устройство, через которое специфическая информация поступает из нервных окончаний в клетку-исполнительницу. Одни рецепторы отвечают на действие ацетилхолина (холинорецепторы разного типа — М и Н), другие — катехоламинов (адренорецепторы альфа и бета), третьи — серотонина и т.д. Работами многих исследователей, в том числе и советских, установлено, что чувствительность рецепторов, их способность приходить в состояние возбуждения под влиянием одного или нескольких медиаторов в значительной мере определяет физиологические процессы, протекающие в клетках и органах. Так, например, при экспериментальной гипертонии у животных чувствительность адренорецепторов к адреналину увеличивается в 2,3 раза, а к норадреналину — в 3,2 раза. Следовательно, одно и то же количество медиатора может вызвать у животного, страдающего гипертонией, более значительное повышение кровяного давления, чем у здорового.
В центральной нервной системе передача возбуждения с одной клетки на другую также совершается при участии медиаторов. В различных участках головного и спинного мозга в качестве передатчиков нервного возбуждения действуют разнообразные химические соединения — адреналин, норадреналин, дофамин, ацетилхолин, серотонин, гамма-аминомасляная кислота, глютаминовая кислота и др. Набор определенных медиаторов характерен не для отдельных структурных образований мозга, а для функциональных систем, в которые могут входить различные по своему строению нервные образования, объединенные для выполнения какого-либо действия.
На Международном физиологическом конгрессе в Токио (1965 г.) возник вопрос, какие же вещества, образующиеся в центральной нервной системе, следует считать медиаторами?
Доказательством медиаторной роли того или другого химического вещества можно считать наличие его в телах нейронов и, особенно, в окончаниях аксонов, способность синтезироваться внутри нервных клеток, присутствие синтезирующих и расщепляющих его ферментов, существование связанных, неактивных форм. Медиаторы должны освобождаться при нервных импульсах, даже вызванных электрическим током.
Тонкие методы электронной микроскопии, гистохимии, ультрацентрифугирования и т.д. позволили сделать важные выводы о существовании в центральной нервной системе многочисленных ансамблей нейронов, каждый из которых имеет не только особые, свойственные лишь ему биохимические, но и физиологические свойства. В нервной ткани постоянно происходит образование и распад разнообразных химических передатчиков. Одни из них обладают возбуждающими, другие — тормозящими свойствами, т.е. существуют, по мнению ряда исследователей, медиаторы, как усиливающие, так и подавляющие деятельность отдельных нервных образований.
Доказано существование в мозгу, по крайней мере, трех биохимических нейронных систем — адренергической, холинергической и серотонинергической. В первой передача нервного возбуждения осуществляется норадреналином и его предшественником — дофамином, во второй — ацетилхолином, в третьей — серотонином.
Скандинавские исследователи составили даже приблизительную схему распределения этих систем в ткани мозга. Они различают: 1) норадреналиновую нейронную систему, которая локализуется преимущественно в ретикулярной формации ствола мозга, в гипоталамусе, лимбических структурах переднего мозга и в коре больших полушарий; 2) дофаминовую систему — в структурах среднего мозга и подкорковых образованиях (бледном шаре); 3) серотониновую нейронную систему, проходящую через средний мозг к гипоталамусу и лимбическим структурам переднего мозга.
Холинергические системы расположены в глубоких слоях коры мозга, в подкорковых структурах, в гипоталамусе (преимущественно переднем) и в ретикулярной формации мозгового ствола. Советский ученый И. В. Орлов, используя тонкую методику отведения электрических потенциалов от отдельных нейронов головного мозга, показал, что 35,7% обследованных клеток ретикулярной формации отвечают лишь на болевое раздражение. При этом оказалось, что 34% из них реагировали на действие ацетилхолина, норадреналина и серотонина, 20,6% отвечали на инъекцию ацетилхолина и норадреналина, 14,7 % — норадреналина и серотонина, 8,8% — ацетилхолина и серотонина. Лишь 11,8% клеток не давали реакции на химические раздражения, 2,8% реагировали только на ацетилхолин и 7,3% — только на норадреналин. Исследования эти представляют особый интерес. Они показывают, что в ретикулярной формации ствола мозга существуют специальные «болевые» клетки, возбуждающиеся под влиянием одного или нескольких медиаторов.
