Глава 6. Химия боли

Глава 6. Химия боли

О том, что боль может быть вызвана не только физическими, но и химическими воздействиями, известно уже давно. Введение в организм различных химических веществ, смачивание ими кожи или слизистых оболочек, инъекции гипертонических растворов или лекарственных препаратов в мышцу, кожу, подкожную клетчатку, образование в органах и тканях продуктов нарушенного обмена веществ — все это может явиться причиной болевого ощущения. Неудивительно поэтому, что в специальной литературе возникло представление о «болетворных» (алгогенных) веществах, или, вернее, о химических передатчиках — медиаторах боли.

Медиаторы боли… Надо думать, что это какие-то особые химические соединения, образующиеся в коже, крови, органах, тканях при нарушении их целости, действующие на болевые рецепторы и являющиеся первым звеном длинной цепи физиологических и биохимических процессов, порождающих боль.

Многие исследователи считают, что в основе любого болевого ощущения лежит химическое раздражение. Они утверждают, что существуют специфические вещества, образующиеся в тканях или освобождающиеся из связанной формы в необходимый момент. Назначение их — вызвать возбуждение в нервных окончаниях, передающих специально закодированные природой сигналы, воспринимаемые нашим сознанием как болевое ощущение.

О том, что болевое ощущение может передаваться химическим путем, говорил еще в 1927 г. известный английский ученый Т. Люис. В дальнейшем основную роль в медиации боли большинство исследователей стало приписывать гистамину. Было доказано, что введение слабого раствора этого вещества в толщу кожи вызывает у человека болевое ощущение. Оказалось, что оно обладает болетворным действием в совершенно ничтожной, буквально гомеопатической концентрации — 10-18 г/мл, что соответствует 54 молекулам вещества. Если же вводить гистамин в разведении 10-6 —10-8 г/мл, испытуемый ощущает не боль, а зуд.

Многие советские исследователи (С. Д. Балаховский, Н. И. Гращенков, X. С. Коштоянц и др.) неоднократно высказывали предположение, что причиной кожной боли является накопление гистамина в тканевой жидкости, омывающей нервные окончания. В результате травмы, удара, ранения, ожога в клетках возникает комплекс сложных химических или физико-химических превращений, составляющих предварительную фазу боли. Это приводит к освобождению из связанной формы и появлению в тканях активно действующих болетворных веществ. Механизм их действия понятен. Раздражение нервных окончаний, поток импульсов по нервным волокнам, возникновение ощущения в клетках центральной нервной системы, боль. Вещества эти образуются не мгновенно. Для их появления необходим какой-то латентный период. Их постепенным образованием и объясняется сравнительно медленное возникновение боли при некоторых нарушениях целости тканей. Все эти вещества, вызывающие боль, и являются, по мнению многих исследователей, гистаминоподобными. Приводится множество экспериментальных доказательств, подтверждающих участие гистамина в возникновении боли. Обнаружены большие количества свободного гистамина в коже при травме, порезах, ранах, ожогах, ушибах и т.д.

Нам приходилось говорить о веществах, освобождающих гистамин из связанной формы . Еще недавно таких освободителей гистамина насчитывалось очень немного. К ним относили некоторые яды, ферменты, бактериальные токсины, аллергены. Действие их объяснялось в основном повреждением тканей. В настоящее время мы знаем несколько десятков разнообразных химических соединений, лекарственных веществ и антибиотиков, введение которых в организм приводит к освобождению гистамина из связанной (т.е. неактивной) формы.

Действие их было испытано в экспериментах на животных, проверено в клинике на большом числе добровольцев. Оказалось, что достаточно ввести в кровь такой «освободитель», или, как называют его в специальной литературе, «либератор» гистамина,— почти мгновенно развивается картина резчайшей аллергизации организма. Наряду с отеками, зудом, нарушением дыхания, сильнейшим насморком, испытуемые ощущают нередко мучительные, тянущие боли в различных внутренних зонах, в мышцах, коже. По-видимому, это связано с освобождением из тканевых депо больших количеств гистамина. Предварительное введение какого-либо противогистаминного препарата, например димедрола, полностью снимает все эти явления.

Значение гистамина в возникновении болевых ощущений подтверждается и клиническими наблюдениями. Исследования нашей лаборатории показали, что при острых и хронических болях содержание гистамина в крови намного увеличивается.

Особенно повышается его содержание при острых болях, например невралгиях, головных болях, приступах грудной жабы; несколько меньше его, при хронических болях, длящихся недели или месяцы.

Мы отметили еще один интересный факт. При некоторых болях уровень гистамина в крови может быть сравнительно низким, но при этом бездействуют механизмы, разрушающие или связывающие его. Отсутствие противодействия создает в организме такие условия, что даже небольшие количества гистамина могут вызывать в одних случаях явления аллергии, в других — боль, в третьих — расстройство деятельности внутренних органов.

Как известно, раздражение кожи электрическим током вызывает боль. Если исследовать при этом содержание в ней гистамина, то оно окажется увеличенным во много раз. Установлено также, что количество гистамина повышено и в кожных зонах высокой чувствительности Захарьина — Гэда , где истинная боль отсутствует, и мы ощущаем лишь отраженную, проецирующуюся из больного органа, боль. Стоит ввести в зону отраженной боли противогистаминный препарат, как боль исчезнет.

Неоднократно пробовали вводить гистамин в толщу кожи. При этом возникала сначала колющая острая, потом жгучая тянущая боль. Интенсивность ее пропорциональна количеству введенного вещества.

Американские исследователи Розенталь и Минард пробовали вводить растворы гистамина в конъюнктивальный мешок глаза. Если концентрация раствора была равна 2Ч10-5 г/мл, испытуемый ощущал легкое раздражение и чувство тепла. Раздражение усиливалось, особенно во внутреннем углу глаза, при накапывании раствора 4Ч Ч10-5 г/мл. При введении раствора 10-4 г/мл возникала через несколько секунд острая боль, а раствор 10-3 г/мл вызывал мгновенную жгучую и колющую боль.

Таким образом, на первый взгляд все просто. Гистамин — болетворное вещество, основной передатчик или медиатор боли. Достаточно разрушить его в крови и тканях или заблокировать рецепторы, чувствительные к гистамину, как боль исчезнет. На самом деле все гораздо сложнее, чем казалось и даже сейчас кажется сторонникам гистаминовой теории боли.

Немецкий фармаколог Флекенштейн в 1948—1950 гг. показал, что помимо гистамина существует немало веществ, которые при введении их в толщу кожи вызывают острую боль. Так, например, формальдегид, монохлорацетон, монобромацетон, хлористый калий, эфиры монобром– и монойодуксусной кислот, бромциан, акролеин, аллилгорчичная кислота и другие вещества, введенные даже в очень больших разведениях (1:400 000), могут вызывать почти нестерпимое болевое ощущение.

И вот что важно! Все они обладают почти неограниченной способностью подавлять окислительные процессы в эпителиальных клетках. Непосредственной причиной болевого ощущения является почти полное прекращение тканевого дыхания в коже, подвергшейся действию указанных веществ. В то же время химические соединения, подавляющие гликолиз, т.е. анаэробное образование молочной кислоты, как, например, натриевые соли тех же монобром– и монойодуксусной кислот, но не влияющие непосредственно на тканевое дыхание, даже при введении их в разведении 1:1 000 не способны вызвать боль.

Флекенштейн предположил, что возникновение боли тесно связано с подавлением процессов усвоения, ассимиляции и преобладанием процессов распада (диссимиляции). Все, что повышает распад, застой в крови,— например: недостаточное снабжение тканей кислородом, механическое воздействие, тепло — усиливает боль. Все, что снижает потребность тканей в кислороде,— покой, холод, усиление кровотока — уменьшает боль,

Однако исследования Флекенштейна не привели к окончательному решению вопроса. За последние годы наука о боли обогатилась новыми фактами, подчас совершенно неожиданными. Несомненный интерес в этом плане представляют работы английского фармаколога и терапевта Кила. Совместно со своей помощницей Армстронг он изучил действие самых различных химических веществ на возникновение болевого ощущения у человека.

Работы Кила, как и все исследования подобного рода, выполненные на человеке, страдают одним общим недостатком. Люди всегда предельно субъективны в оценке болевого ощущения. Как указывает американский исследователь Бичер, не существует прямой зависимости между силой раздражения и субъективным восприятием боли. Человеку очень трудно быть объективным в ту минуту, когда он испытывает боль. Оценка зависит от многих причин и, пожалуй, ни одна из них не поддается поэтому математическому анализу.

Ощущение боли всегда индивидуально. Наука не располагает закономерными внешними признаками, характеризующими боль. Нельзя составить пригодную на все случаи жизни шкалу болевых ощущений, основанную на бесспорных объективных проявлениях боли. Испытуемый сам должен определить интенсивность болевого чувства, сам поставить ему отметку.

Кил со своими сотрудниками разработал целую систему критериев болевого чувства. Испытуемый, в зависимости от болевого чувства, нажимает одну из расположенных перед ним клавиш. Первая клавиша — 0 (отсутствие боли), 1 — легкая боль, 2 — умеренная боль, 3 — сильная боль, 4 — очень сильная боль. При нажиме одной из клавиш соответствующая запись фиксируется на закопченном движущемся барабане.

В своих работах Кил использовал различные методы воздействия химическими веществами на организм. Наиболее интересные результаты дала предложенная им методика нанесения химических веществ на дно кантаридинового пузыря. Кожа предплечья обрабатывается кантаридиновым пластырем. Через 24 часа образуется пузырь, наполненный жидкостью. Пленка пузыря осторожно срезается ножницами, а на обнаженный слой кожи (дно, основание пузыря) наносится испытуемое вещество.

Рис. 18. Интенсивность болевого ощущения при нанесении на дно кантаридинового пузыря различных разведений ацетилхолина

По ординате — шкала болевых ощущений: 1 — ацетилхолин в разведении 10-4 ; 2 — в разведении 5?10-5 ; 3 — 10-5 ; 4 — 2,5?10-6 ; 5 — на дно пузыря нанесен атропин, выключающий действие ацетилхолина; 6 — ацетилхолин в разведении 2,5?10-6 ; 7 — в разведении 5?10-5 , после того как действие атропина прекратилось

Рис. 19. Интенсивность болевого ощущения при нанесении на дно кантаридинового пузыря ацетилхолина, адреналина, норадреналина и серотонина

Вариант а :1 — ацетилхолин в разведении 2,5?10-5 ; 2 — раствор Рингера; 3 — виннокаменнокислый адреналин в разведении 10-4 ; 5 — виннокаменнокислый натрий в разведении 10-3 ; 6 — адреналин в разведения 10-8 ; 7 — виннокаменнокислый натрий.

Вариант б :1 — ацетилхолин — 2,5?10-6 ; 2 — раствор Рингера; 3 — норадреналин — 10-4 ; 4 — норадреналин — 10-3 ; 5 — серотонин — 2,5?10-5

В зависимости от интенсивности возникшего ощущения нажимается соответствующая клавиша.

По окончании исследования дно пузыря промывается физиологическим раствором и через несколько минут наносится новое вещество. В течение двух-трех часов проводится 10—12 исследований. А за двое суток можно проделать до 50 определений. Разумеется, экспериментатор регистрирует при этом латентный период, т.е. время между нанесением химического вещества и возникновением боли. В тех случаях, когда боль очень сильна и длительна, испытуемый задерживает палец на клавише или нажимает ее несколько раз.

Для получения более точных данных исследования проводятся несколько раз, и испытуемые подвергаются более или менее длительной тренировке.

Среди испытанных Килом веществ наибольший интерес представляют медиаторы и гормоны, содержание которых в крови, как известно, может увеличиваться или уменьшаться в зависимости от различных физиологических и патологических условий.

Ацетилхолин вызывает боль как при введении в кожу, так и при накапывании на слизистые оболочки. Но самая сильная боль возникает при нанесении растворов ацетилхолина на основание кантаридинового пузыря. Как правило, боль возникает при этом почти мгновенно и по своему характеру напоминает укол иглой. Длится ацетилхолиновая боль примерно от 15 до 45 сек., усиливаясь или ослабевая в зависимости от концентрации раствора ( рис. 18 ).

Пороговая концентрация ацетилхолина, необходимая для возникновения боли, равна 10-5 —5Ч10-5 г/мл. Однако встречаются испытуемые, мало чувствительные к действию ацетилхолина. Приходится применять концентрации препарата 10-2 —10-3 г/мл. Если на основание пузыря предварительно нанести раствор хлористого калия, чувствительность к ацетилхолину резко повышается. Объясняется это, вероятно, тем, что хлористый калий вытесняет ацетилхолин из связанной (неактивной) формы. Вследствие этого концентрация свободного ацетилхолина и испытуемой жидкости повышается, а связывание тканями прекращается. Доказано также, что особенно острую боль вызывает одновременное накопление в тканях ацетилхолина и гистамина. Некоторые вещества, являющиеся антагонистами ацетилхолина (атропин, тубокурарин и др.), снимают его болетворное действие.

Алгогенными свойствами обладают также и катехоламины, например адреналин и норадреналин. При нанесении раствора этих веществ на дно кантаридинового пузыря возникает острая боль ( рис. 19 ).

В нашей лаборатории было установлено, что у больных с инфарктом миокарда при выраженных болях во много раз увеличивается содержание адреналина и норадреналина в моче.

В то же время при инфарктах, не сопровождающихся болями, количество адреналина и норадреналина в моче не выше, чем у здоровых людей.

Если исследовать мочу больного с тяжелыми болями, в ней можно обнаружить не только большие количества адреналина, норадреналина и их предшественников. Она содержит также различные продукты превращения катехоламинов в организме, например норметанефрин, ванилил-миндальную кислоту и др. Все это говорит о том, что катехоламины активно участвуют в возникновении или поддержании болевых ощущений.

Интересно отметить, что при болевом синдроме в крови увеличивается содержание меди. По-видимому, это связано с повышением тонуса симпатической нервной системы. Кроме того, медь входит в состав многих ферментов, регулирующих деятельность эндокринных желез,

Выраженными болетворными свойствами обладает и серотонин (5-окситриптамин). При нанесении его на дно кантаридинового пузыря в разведении 2,5Ч10-6 г/мл возникает отчетливое болевое ощущение, причем болетворное действие серотонина очень напоминает эффект, вызванный человеческой сывороткой.

Роли серотонина в возникновении и снятии боли было уделено немало внимания. Оказалось, что серотонин при введении его в организм может в одних случаях усиливать, в других ослаблять боль. Особенно велико его значение для эмоциональных болевых реакций.

Французские ученые Херольд и Кан, работая на крысах, отмечали при введении серотонина и последующем раздражении электрическим током усиление реакций настораживания, прыжка, бегства, крика и конечной «осмысленной» попытки укусить или сорвать электроды, укрепленные на хвосте животного .

Они пришли к выводу, что серотонин играет существенную роль в болевом поведении. В зависимости от количества его в мозгу, животное при болевом раздражении ведет себя различно. Почти полное исчезновение серотонина из мозга после предварительного введения резерпина резко обостряет болевые реакции, усиливает крик, кусание электродов. Подобное поведение принято называть «гипералгическим».

Напротив, увеличение содержания серотонина в мозгу, что опять-таки нетрудно осуществить, вводя крысе аминокислоту триптофан, легко проникающую в мозг через гемато-энцефалический барьер и являющуюся предшественником серотонина, усиливает крик, но полностью снимает «осмысленную» реакцию. Животное, мозг которого насыщен серотонином, не кусает электродов и не делает попытки их сорвать. Механизмы этого явления сложны и не во всем понятны. Полученные факты показывают, что серотонин принимает определенное участие в восприятии боли и болевое поведение во многом зависит от его содержания в мозгу.

* * *

Продолжая свои исследования, Кил и Армстронг обнаружили чуть ли не бесчисленное количество веществ, вызывающих боль при нанесении их на основание кантаридинового пузыря. Перечень их занял бы много места. Установлено, что боль способны вызвать плазма крови, постоявшей в пробирке, щелочи, кислоты, соли (особенно калия и кальция), сапонины ( рис. 20 и 21) .

Конечно, сразу возникает вопрос: почему ацетилхолин, гистамин, катехоламины, серотонин и другие биологически активные вещества, постоянно образуясь в процессе обмена веществ, накопляясь в крови и тканевой жидкости, не являются источником непрекращающейся боли? Надо полагать, что все эти вещества никогда не приходят в соприкосновение с химиорецепторами в столь высоких концентрациях, как это происходит в экспериментах. К тому же они нередко взаимно нейтрализуют друг друга. По крайней мере, это имеет место в здоровом организме, в условиях его нормального существования.

В то же время при некоторых заболеваниях различные биологически активные вещества подготовляют почву для возникновения болевого ощущения. Это относится в первую очередь к катехоламинам, которые, изменяя кровообращение, способствуют усилению действия болетворных продуктов обмена.

В отдельных случаях боль могут вызывать жидкости, образующиеся в организме при различных заболеваниях.

Рис. 20. Интенсивность болевого ощущения при нанесении на дно кантаридинового пузыря плазмы, постоявшей 75 мин. в стеклянной пробирке (1 ), свежей плазмы (2 ), плазмы, постоявшей 5 мин. в стеклянной пробирке (3 )

Так, например, воспалительные эксудаты (плевральная жидкость, суставной выпот при подагрическом или ревматическом артритах) содержат вещества, вызывающие боль.

Плазма крови не вызывает боли, если нанести ее на основание кантаридинового пузыря. Но если эту плазму в течение 3—5 мин. подержать в стеклянной пробирке и затем накапать на дно пузыря, то возникает острая, подчас невыносимая боль. Очевидно в плазме после соприкосновения со стеклом появились какие-то вещества, обладающие болетворными свойствами.

Изменим условия опыта. Нальем свежеполученную плазму в пробирку, покрытую тонким слоем силикона — химического вещества, препятствующего смачиванию. При этом плазма не может прийти в соприкосновение со стеклом, и болетворные вещества в ней не образуются!

Итак, мы столкнулись с новым явлением. Простое соприкосновение плазмы крови со стеклом приводит к появлению в ней особых веществ, способных вызвать боль. Таким образом, общепризнанный болевой медиатор — гистамин — потерял свою монополию. Открыта группа весьма активных химических болетворных соединений, получивших общее название кининов.

В настоящее время кининам придают исключительно важное значение в происхождении болевого ощущения. Учение о медиаторах боли обогатилось не только новыми экспериментальными фактами, но и чрезвычайно важными теоретическими положениями.

Наши представления о болетворном действии гистамина потребовали пересмотра. Во всяком случае, он оказался не единственным (и даже не главным) медиатором боли.

Рис. 21. Интенсивность болевого ощущения при нанесении различных биологически активных веществ на дно кантаридинового пузыря

1 — ацетилхолина — 10-4 ; 2 — ацетилхолина — 5?10-5 ; 3 — свежей плазмы; 4 — плазмы, постоявшей 4 мин. в стеклянной пробирке; 5 — ацетилхолина — 10-3 ; 6 — серотонина — 10-6 ; 7 — брадикинина — 10-6

Кинины — сложные белковоподобные соединения — полипептиды, называемые иногда кинин-гормонами, или местными гормонами. К кининам, непосредственно связанным с проблемой боли, относятся в первую очередь брадикинин, каллидин, а также и энтеротоксин, известный под названием субстанции Р . Кинины обладают чрезвычайно сильным действием на животный организм. Они расширяют сосуды, увеличивают скорость кровотока, снижают кровяное давление и, что особенно важно, вызывают боль при соприкосновении с химиорецепторами.

Вещества эти обнаруживаются в ядах некоторых змей, пчел, ос, скорпионов. Они образуются в плазме в процессе свертывания крови, содержатся в коже, железах, воспалительных эксудатах и т.д. Происхождение кининов довольно сложное. В крови содержатся предшественники кининов — кининогены. Под влиянием специфических ферментов — калликреинов — кининогены превращаются в кинины. В нормальных физиологических условиях кинины быстро разрушаются особыми ферментами — кининазами.

Наибольший интерес для проблемы боли представляет брадикинин. Это — нонапептид, т.е. девятичленный пептид, в состав которого входит пять аминокислот: серин, глицин, фенилаланин, пролин и аргинин. Содержание брадикинина в плазме крови ничтожно. Не совсем ясно, какой цели служит брадикинин в организме, но тот факт, что он постоянно содержится в моче, говорит о его физиологической роли. Значение брадикинина в возникновении болевого ощущения не вызывает в настоящее время сомнений.

Другой болетворный кинин — каллидин — состоит из десяти аминокислот. Это — декапептид. В моче каллидин отсутствует, так как быстро превращается в брадикинин. Брадикинин оказывает сильное влияние на сосудистую систему. В этом отношении он во много раз активнее гистамина. Как и гистамин, брадикинин резко повышает проницаемость сосудов. Если его ввести в толщу кожи, почти сразу возникает выраженный отек. Среди всех известных сосудорасширяющих веществ брадикинин является наиболее мощным. Но особенно сильно действует он на болевые рецепторы. Достаточно ввести в сонную артерию 0,5 мкг брадикинина, чтобы вызвать сильнейшую боль сначала в области щитовидной железы, затем в челюстях, висках и наружном ухе.

Как правило, особо острую боль испытывает человек, если ему вводят брадикинин в артерию. Введение в вену не столь эффективно, боль в этих случаях не так сильна и длится недолго. Мучительные боли возникают при образовании брадикинина и каллидина в воспалительных очагах. По-видимому, боль, которую мы испытываем при различных видах воспаления, связана с образованием кининов.

Раствор химически чистого брадикинина вызывает сильнейшее болевое ощущение при нанесении его на основание кантаридинового пузыря в разведении 10-7 — 10-6г/мл.

Если ввести брадикинин собаке в артерию, она начинает биться в лямках, стремится вырваться из рук экспериментатора, укусить его, она кричит, извивается, стонет. Кровяное давление повышается, дыхание учащается. Американский ученый Лим на Международном съезде физиологов в Токио в 1965 г. демонстрировал фильм, в котором показал действие брадикинина при введении его в артерию собаки. Все присутствовавшие в демонстрационном зале имели возможность наблюдать, какую мучительную боль испытывает при этом животное.

Внутрикожное введение брадикинина человеку также является причиной жгучей боли, которая наступает через 2—3 сек. после инъекции. Мы уже говорили о том, что плазма крови, постоявшая 5 мин. в стеклянной пробирке, при нанесении ее на дно кантаридинового пузыря, вызывает сильную боль. Боль эта вызвана брадикинином, образовавшимся при соприкосновении плазмы со стеклом. Но плазма, находившаяся в той же пробирке примерно 1,5 часа, уже боли не вызывает. Кинины разрушились под влиянием ферментов — кининаз.

Образование и распад кининов в человеческом организме тесным образом связаны с системой свертывания крови. Кининогены, предшественники кининов — белки, образующиеся в печени,— можно выделить из крови и тканей человека, а также всех видов животных, за исключением птиц. В плазме крови они содержатся в альфа-2-глобулиновой фракции. Под влиянием фермента калликреина кининогены превращаются в кинины. Однако активный калликреин в крови отсутствует. В плазме он находится в неактивной форме (калликреиноген), которая превращается в калликреин под влиянием одного из многочисленных факторов (фактора Хагемана), участвующих в сложном процессе свертывания крови.

Калликреиноген, по-видимому, образуется также в печени. Во всяком случае у лиц, страдающих болезнями печени, содержание его в плазме значительно снижено. При контакте со стеклом или некоторыми другими веществами (например, каолином) фактор Хагемана активируется и способствует превращению калликреиногена в калликреин. У животных, у которых фактор Хагемана отсутствует (например, у собаки), кинины при соприкосновении плазмы со стеклом не образуются.

Таким образом, кинины (брадикинин, каллидин и некоторые другие полипептиды) — вещества, вызывающие боль (PPS — pain promoting Substances),— начинают свою жизнь в организме в ту минуту, когда звучит первый звонок, возвещающий о мобилизации свертывающей системы крови в сосудах или тканях, подвергшихся травме, удару, ранению, ожогу и т.д. Но оказывается, что образование их связано не только со свертыванием крови, но и с растворением образовавшихся сгустков фибрина. Фермент, растворяющий фибрин,— плазмин — также принимает участие в образовании кининов, активируя калликреиноген и превращая его в калликреин.

Почти тотчас же, когда целость тканей нарушается и кровь приходит в соприкосновение с участком, где только что произошла тканевая катастрофа — в одних случаях ограниченная, в других обширная, начинается цепная реакция мобилизации кининообразующих факторов. Она протекает медленно, исподволь. Максимальное количество кининов обнаруживается лишь через 15— 30 мин. И постепенно, по мере изменения химизма тканей, начинает усиливаться болевое ощущение. Требуется какое-то время для того, чтобы оно достигло вершины.

Люис показал, что воспаление, сопровождающееся болью, проходит в своем развитии две стадии. В первой накапливаются гистамин, серотонин, частично ацетилхолин, во второй — кинины. При этом гистамин способствует активированию кининовой системы. Гистаминовая боль как бы переходит в кининовую. Эстафета переходит от одного алгогенного вещества к другому. Боль порождает боль.

Разумеется, организм не беззащитен перед грозным натиском кининов. Существует немало средств защиты, подавляющих, нейтрализующих, компенсирующих их действие. Так, из печени и околоушной железы быка удалось выделить препарат, инактивирующий калликреин и, следовательно, препятствующий превращению кининогенов в кинины. Препарат этот, названный тразилолом, нередко значительно смягчает тяжелые болевые ощущения, улучшает состояние больных и даже уменьшает число смертных случаев от шока, вызванного нестерпимыми болями. Некоторые авторы утверждают, что различные противоревматические препараты — фенилбутазон, 2:6-дигидробензойная кислота, аспирин, салициловый натрий — препятствуют превращению кининогенов в кинины.

Но каково же значение кининов в возникновении болевого синдрома при некоторых заболеваниях, причины которых подчас не могут разгадать самые опытные врачи?

Начнем с того, что брадикинин вызывает боль в разведении 10-7 г/мл. Это соответствует 100 нанограммам, т.е. 1/10 000 000 г. При некоторых воспалительных процессах в суставах заполняющая их жидкость содержит в 1 мл в среднем 50 нанограммов брадикинина. По мере увеличения количества брадикинина или каллидина в суставной жидкости боль при ревматических поражениях становится все более и более интенсивной. Чем больше кининов, тем мучительнее боль. И это относится не только к суставам, а, по существу, ко всем органам и тканям нашего тела.

Казалось бы, достаточно нейтрализовать кинины — в боль прекратится. Но, увы, болетворные вещества в организме не исчерпываются ни гистамином, ни серотонином, ни кининами. Природа изобретательна. Для нее боль — средство самозащиты, линия обороны, сигнал опасности, во многих случаях предупреждение о роковом исходе. И природа не ограничивается двумя или тремя механизмами болевой сигнализации. Оборона должна быть надежной. Пусть лучше избыток, чем недостаток физиологических мер защиты.

Большое значение для возникновения боли имеет открытое в 1931 г. шведскими учеными Эйлером и Геддамом особое вещество, содержащееся в кишечнике и мозгу и названное субстанцией Р . По своему строению оно также принадлежит к полипептидам и состоит из нескольких аминокислот: лизина, аспарагиновой и глютаминовой кислот, аланина, лейцина и изолейцина. Оно близко к брадикинину, но по ряду химических свойств отличается от него.

Субстанция Р может быть выделена из желудочно-кишечного тракта. Но особенно богаты ею все отделы центральной нервной системы и задних (чувствительных) корешков спинного мозга. Меньше ее в передних корешках и периферических нервах.

При нанесении субстанции Р на основание кантаридинового пузыря в дозе 10-4 г/мл возникает сильная боль. Особенно мучительный характер приобретает она при испытании очищенных препаратов.

Существует немало и других полипептидов, вызывающих боль. К ним относится ангиотензин — вещество, образующееся при действии гормона почек (ренина) на глобулины плазмы. Болетворные свойства ангиотензина слабее, чем брадикинина. Но, как известно, ангиотензин обладает лишь побочными болевыми свойствами. Основное его действие — повышение кровяного давления. Гормоны гипофиза — окситоцин и вазопрессин — также вызывают боль в очень высоких разведениях. Из воспалительных эксудатов было выделено болевое начало, получившее название лейкотоксина. К нему близко другое вещество — некрозин, также обладающее алгогенными свойствами при введении в толщу кожи.

Этот беглый перечень болетворных соединений, образующихся в организме, далеко не полон. В процессе метаболизма, особенно нарушенного, патологического возникают различные химические соединения, способные вызвать боль.

Опыт показывает, что особенно острые боли испытывает больной в тех случаях, когда химические вещества попадают в брюшную полость. Гной, желчь, содержимое желудка и кишечника, моча, каловые массы, соприкасаясь с химиорецепторами брюшины, вызывают тяжкие боли в области живота и диафрагмы. Этим-то и объясняются внезапные, буквально невыносимые, как бы прокалывающие насквозь боли, когда содержимое желудка или кишечника (например при прободении язвы, при разрыве желчного пузыря, при перфоративном аппендиците) заливает брюшную полость. Боли эти нередко кончаются шоком, остановкой сердечной деятельности и внезапной смертью.

При прободении язвы желудка в брюшину изливается большое количество соляной кислоты. Это тоже может вызвать болевой шок. Такие же болевые ощущения возникают при разрыве мочевого пузыря, когда насыщенный солями раствор мочи проникает в полость живота. И желудочный сок, и моча, нанесенные на основание кантаридинового пузыря, вызывают мучительную боль. По шкале Кила она получает высший балл.

Но разнообразие болетворных веществ вовсе не ограничивается метаболитами, образующимися в самом организме. Каждый из нас испытывал боль при инъекции лекарственных веществ в кожу, в мышцу, даже в вену. Мы вскрикиваем от боли, когда нас кусают оса или пчела, Нам больно, если нас обжигает крапива.

Болетворные вещества содержатся в ядовитых и неядовитых выделениях различных насекомых, земноводных, рыб, а между тем это — хорошо изученные химические соединения типа ацетилхолина, гистамина, серотонина. Во многих случаях мы испытываем боль потому, что различные ферменты, проникающие в наш организм при укусе, способствуют образованию кининов или других болетворных химических соединений. Иногда это оксидазы, липазы, дегидразы, нарушающие тканевое дыхание. Иногда токсины, напоминающие бактериальные. Иногда вещества, подавляющие действие ферментов. Иногда парализующие нервную систему яды.

Пчелиный яд содержит не только свободный гистамин в довольно высокой концентрации, но и вещества, освобождающие связанный гистамин в пораженной ткани жертвы нападения. Под влиянием яда сосуды расширяются, проницаемость их повышается, образуется отек. Немецкие ученые Нейман и Габерманн выделили из пчелиного яда две белковые фракции, способные вызвать боль. По-видимому, они действуют на свободные нервные окончания и вызывают характерную для укуса пчелы боль.

Осиный яд содержит не только гистамин, но и серотонин, а также сходное с брадикинином вещество, получившее название «осиного кинина». Оно способно вызвать острую жгучую боль, но не является ни брадикинином, ни каллидином.

Огромное количество ацетилхолина содержит яд шершня. В нем же обнаруживаются серотонин, гистамин, а также кинин, отличающийся по своим болетворным свойствам от осиного.

Интересно отметить, что змеиные яды, в особенности яд кобры, гадюки и некоторых других ядовитых змей, не содержат ацетилхолина, серотонина или гистамина. Змеиный укус вызывает мгновенную боль благодаря большому количеству калия и высокому содержанию в нем освободителей гистамина. Но основное болетворное действие змеиного яда связано с наличием в нем ферментов, реализующих образование кининов из кининогенов.

Раздражающее и жгучее действие крапивы также зависит от наличия в ней гистамина, серотонина и некоторых других, пока еще мало изученных веществ, способствующих освобождению гистамина из связанной формы.

* * *

Успехи физики, био– и патохимии позволили нам заглянуть в область, не только новую, вчера еще загадочную и непонятную, но и открыли перед теоретиками и врачами такие возможности в борьбе с болью, о которых прежде даже не смели мечтать. Доказано, что рецепторы — передовые форпосты наших ощущений — сигнализируют о нарушениях целостности живых систем не только при физических раздражениях нервных окончаний, но и под влиянием накопившихся в клетках и тканях веществ, способных принести им вред. В этих случаях роль болевых, воспринимающих приборов играют химиорецепторы. Американский ученый Лим считает, что, располагаясь вокруг сосудов, они образуют две «линии предостережения» в системе оборонных мероприятий организма. Одна — поверхностная, кожная, тесно связанная с тактильными и термическими механизмами. Она вступает в действие при повреждениях и нарушениях целостности наружных покровов. Другая — глубокая, висцеральная, мобилизующаяся при воспалительных поражениях, заболеваниях внутренних органов, сосудистых расстройствах.

На этом примере еще раз подтверждается удивительное единство нервных и гуморальных регуляторных механизмов, еще глубже постигаем мы взаимопроникновение и взаимообусловленность физической и химической информации и регуляции в жизнедеятельности организма на молекулярном, доклеточном, клеточном и органном уровнях.

Нельзя не признать странным, что совершенно недостаточно учитывается существование зависимости между дыханием тканей и болевым ощущением, хотя известно, что сильнейшие боли возникают при закупорке сосудов, резком малокровии тканей, сужении венозных артерий, при нарушении кровоснабжения мышц, т.е. во всех случаях, когда дезорганизуется доставка кислорода в ткани и тем самым подавляется тканевое дыхание.

Вспомним, что В. Ф. Чиж более 60 лет назад говорил, что боль есть первая реакция по отношению к ядам, отнимающим кислород. Он справедливо считал, что нервные клетки отвечают болевой реакцией на кислородное голодание.

В свое время известный советский биохимик С. Д. Балаховский высказал предположение, что нарушение окислительных процессов в тканях возникает под влиянием гистамина. Как и многие другие вещества, гистамин угнетает некоторые окислительные ферменты типа дегидраз и в силу этого нарушает тканевое дыхание. Следовательно, участие гистамина в возникновении болевого ощущения не прямое, а косвенное, осуществляемое через сложную систему тканевых окислительных ферментов.

Однако вряд ли это предположение спасает гистаминовую теорию боли. Мы уже знаем, что в организме образуется такое большое количество болетворных веществ, что гистамин занимает среди них довольно скромное место. Вещества эти в нормальных условиях могут и не обладать болетворным действием. Но при нарушении целости тканей, при возникновении воспалительных очагов, при нарушении проницаемости сосудов, при обменных расстройствах и т.д. едва заметные химические перестройки ведут к возникновению тяжелейших болевых синдромов.

Организм сигнализирует в нервную систему о расстройствах химического благополучия, о нарушениях гомеостаза, о дисгармонии во взаимоотношениях между клетками, органами, тканями, физиологическими системами. Где-то в слаженном оркестре жизненных процессов зазвучала фальшивая нота.

В основе разных болей лежат разные причины. Еще раз и еще раз необходимо напомнить, что болевое ощущение имеет столь важное значение для существования живой системы, что о каждом мало-мальски серьезном нарушении ее целости необходима точная и безупречная информация.

Каналы и механизмы информации могут меняться и переключаться, но конечный результат всегда один и тот же. Этот результат — болевое ощущение.

Например, как известно, источником боли часто бывает ткань гладкой, скелетной или сердечной мускулатуры. Причина боли здесь разгадана. Прежде всего, известно, что гистамин способен вызвать коликообразные сокращения мускулатуры кишечника и матки. А, кроме того, в основе мышечной боли лежит образование субстанций Р. Она подавляет дыхание тканей, и по нервным волокнам начинают поступать в центральную нервную систему сигналы, сходные с импульсами, вызванными сильными болевыми раздражениями. По-видимому, эти сигналы передаются по одному и тому же «телеграфному» коду и воспринимаются нашим сознанием как ощущение боли. В других случаях образование или накопление в тканях различных болетворных веществ приводит в действие ту же систему сигнализации. Одинаковый код, сходная сигнализация — и снова ощущение боли.

Может быть и иначе! В силу тех или других причин состав тканевой жидкости в определенном органе изменяется, pH сдвигается в кислую или щелочную сторону вследствие накопления продуктов нарушенного метаболизма, сосуды в одних случаях расширяются, в других — резко суживаются, проницаемость их изменяется. Все это в одинаковой степени может вызвать болевое ощущение. Нарушается регуляция сосудистого тонуса, возникает хаотическая игра капилляров, перестают действовать барьерные механизмы. Снабжение тканей кислородом ухудшается, неизбежно нарастает боль.

Совершенно естественно, что обмен веществ в пораженном органе расстраивается. Появляются новые ферменты, освобождаются из связанной формы различные биологически активные вещества. Из тканевых депо начинают поступать гистамин, серотонин, ацетилхолин. Выходят из строя механизмы, способные нейтрализовать избыточные количества этих высокоактивных химических соединений. Повышенная проницаемость сосудов, особенно выраженная в воспалительных очагах, способствует поступлению в ткани больших количеств электролитов, особенно солей калия (болетворное действие которого хорошо известно), натрия, кальция; перестраивается их соотношение в тканевой жидкости.

Первичное болевое ощущение, начало которому положило какое-то сильное, выходящее за границы нормальной физиологии воздействие на ткань или орган, растет подобно снежной лавине. Возникает спастическое сокращение мышц, что в свою очередь способствует усилению боли. Расстраивается гармония физиологических и биохимических процессов, создается тот порочный круг, который, подобно змее, кусающей свой собственный хвост, уже не имеет ни начала, ни конца. Боль начинает превращаться в страдание, которое еще более дезорганизует интимные внутриклеточные и внутритканевые взаимоотношения. Патологические процессы ничем не уравновешиваются, никак не компенсируются. Образуются, но не разрушаются чуждые организму продукты извращенного обмена, боль рождает новую боль…

А теперь вернемся к тому, что было сказано в начале этой главы. Какое же значение в развитии и становлении болевого ощущения имеют болетворные вещества? Накопление ацетилхолина, серотонина и гистамина при боли — бесспорно явление не первичного, а вторичного характера, усиливающее, сохраняющее и поддерживающее болевое ощущение.

В сложном, многообразном и пока еще полностью не расшифрованном болевом процессе все эти биологически активные вещества принимают определенное участие. Но ошибочно каждому из них приписывать самостоятельную роль в возникновении боли и каждый из них считать передатчиком боли.

При любой травме, при любом нарушении целости тканей могут образовываться различные продукты метаболизма, обычно отсутствующие в норме, многочисленные недоокисленные химические соединения, в том числе и болетворные.

Перед нами прошла целая серия веществ, каждое из которых может быть причиной боли. Ни одно из них не может быть отброшено и ни одному из них нельзя отдать печальное монопольное право быть единственным в организме веществом, вызывающим боль. Быть может, и характерные особенности испытываемой нами боли, для которой человеческий язык придумал сотни определений, обусловлены бесконечным сочетанием болетворных веществ, теми болевыми «тонами и обертонами», которые мы пока еще не умеем отделить друг от друга.

Еще раз приходится напомнить, что живой организм не робот, не кибернетическое устройство, что внутренняя среда не химическая реторта, в которой из отмеренных в должных пропорциях химических реактивов образуются новые соединения предусмотренного (а нередко и не предусмотренного) состава. Из органов и тканей в кровь поступают не очищенные химические вещества, не свободный от примесей ацетилхолин, не кристаллический адреналин, не серотонин с фабричной маркой «химически чистый».

В организме действуют комплексы веществ, содержание которых во внутренней среде постоянно меняется как качественно, так и количественно, биологически активные вещества. Гормоны, медиаторы, метаболиты непрерывно синтезируются, расщепляются, связываются форменными элементами крови, белками, липоидами, углеводами плазмы, освобождаются из связанных форм. Они взаимодействуют друг с другом, в одних случаях усиливая, в других ослабляя конечный эффект.

И если регуляторные или защитные механизмы почему-либо не срабатывают, иногда даже на долю секунды, если привычный, выработанный миллионами лет эволюции ход регуляторных компенсирующих процессов начинает давать перебои, если расстраивается нейро-гуморальный гомеостаз, одним из сигналов наступившего дискомфорта, как бы красной лампочкой, загоревшейся на пульте управления, может явиться болевое ощущение, иногда едва заметное, иногда мучительное и невыносимое.

Поэтому-то и лечение болевого синдрома, снятие боли требуют от врача в каждом отдельном случае ювелирно тонкого анализа. В одних случаях на помощь приходят противогистаминные препараты, способные погасить боль, вызываемую гистамином; в других боль снимается атропином, диазилом, метацином, т.е. холинолитическими веществами, закрывающими дорогу ацетилхолину; в третьих, наконец, облегчение приносят эрготамин, дибенамин, аминазин — вещества симпатолитического ряда, препятствующие действию катехоламинов.

Врач должен уметь разобраться в хаосе химических процессов, вызывающих боль. Нужно уметь найти причину боли, т.е. начало начал, первое звено в цепи болевых ощущений. По нему-то следует вести прицельный огонь. И самой большой ошибкой является стремление загасить предостерегающие огни и вывести из строя механизмы, которые организм мобилизует, защищая нас от боли.

Наука на современном уровне знаний не всегда может отдифференцировать первичный патологический процесс от компенсаторных «физиологических мер защиты». Это — не ее вина, а пока еще беда, будем надеяться — поправимая.