Болеутоляющие средства
Современный врач вооружен в борьбе с болью лучше, чем можно было об этом когда-либо мечтать. И все же ему постоянно приходится сталкиваться с болями, справиться с которыми он не может, как и встречаются больные, которым медицинская наука бессильна помочь. После незначительного успокоения боли у них возобновляются с ужасной, удвоенной силой. Не существует средства, способного мгновенно снять любое болевое ощущение.
Сенсационные сообщения о новых всемогущих противоболевых препаратах, как правило, преувеличены. Большей частью все сводится к относительному, кратковременному обезболиванию или смягчению боли. Боль можно облегчить, можно ослабить. Целый арсенал успокаивающих средств находится в нашем распоряжении. Поиски новых обезболивающих веществ ведутся во всем мире. Упорно и плодотворно работают в этой области и наши советские фармакологи. На всесоюзных симпозиумах в Свердловске (1967 г.) и Ленинграде (1973 г.) они представили немало интересных сообщений о механизме действия веществ, снимающих или успокаивающих боль. Работы С. В. Аничкова, В. В. Закусова, А. В. Вальдмана, М. Д. Машковского, А. К. Сангайло и др. позволили по-новому подойти к проблеме обезболивания.
В борьбе с болью важную роль сыграло развитие новой области медицинских знаний — психофармакологии. Применение химических соединений, влияющих определенным образом на высшую нервную деятельность человека, блокирующих передачу импульсов в центральных и периферических нейронах, успокаивающих, снимающих состояние тревоги, повышенной возбудимости и т.д., оказало неоценимую помощь науке обезболивания. К числу этих веществ относятся сложные препараты с различными свойствами и особенностями. Одни из них успокаивают (транквилизаторы), другие регулируют деятельность нервных структур (нейролептики), третьи снимают депрессию, четвертые — возбуждение (психотропные вещества) и т.д.
Следует иметь в виду, что исследования на людях всегда затруднены. Помимо непосредственного противоболевого действия, любой препарат оказывает несомненное влияние на психику испытуемого, которому можно внушить, что ему «стало легче», что «боль не столь мучительна». Исследователь вынужден считаться с субъективным восприятием болевого ощущения. В то же время наука не может пройти мимо невольного, подсознательного желания исследователя добиться положительного результата.
Опыты на животном ставятся проще. Определяется порог болевого ощущения любым из описанных выше методов, затем вводится рассчитанная доза исследуемого вещества и порог болевого ощущения определяется вторично. Объективно регистрируемое повышение порога всегда является показателем эффективности противоболевого препарата. Несовпадение результатов в разных лабораториях большей частью связано с применением различных методов болевого раздражения или недостатками учета результатов. Бельгийские исследователи Косинс и Гибельс выявили очень интересный факт. Как правило, все известные противоболевые препараты, в том числе и морфин, не изменяют порога болевого ощущения, вызванного раздражением электрическим током кожи. И в то же время они облегчают боли болезни. Это лишний раз показывает, что экспериментальная боль — совсем не одно и то же, что боль, которую мы ощущаем при ранении, воспалении, опухоли и т.д.
Для решения вопроса об истинном или мнимом эффекте действия нового противоболевого аппарата у человека приходится прибегать к сложным и тонким контрольным исследованиям. Вот здесь на помощь приходит «плацебо» или, вернее, фиктивное средство («пустышка»), которое само по себе не способно снять болевое ощущение и обладает лишь психотерапевтическим действием («слепой опыт»).
Понятие о «плацебо» впервые появилось в медицинском словаре Хупера, изданном в 1811 г. Так называли индифферентное, безразличное для организма вещество, которое дается больному, чтобы доставить ему удовольствие и создать видимость лечения. Название «плацебо» происходит от латинского слова «нравиться» и отражает распространенное в начале XIX века мнение, что лечение доставляет больше удовольствия, чем пользы. Несколько неожиданно для исследователей опыты, с «плацебо» превратились в один из важнейших разделов учения об обезболивании. Оказалось, что в значительном числе случаев совершенно безразличные для организма вещества снимают или во всяком случае значительно облегчают тяжелые болевые ощущения. Американский ученый Бичер собрал большую литературу о действии «плацебо» при различных болях. Его данные во многих отношениях весьма показательны. Больным с разнообразными болевыми синдромами давали порошки соды, лактозы, поваренной соли. Разумеется, испытуемые предполагали, что получают сильно действующие противоболевые препараты. И вот у 33—39% больных с тяжелыми послеоперационными болями, у 38% больных с грудной жабой, у 52% лиц, страдающих головными болями, у 58% — морской болезнью наблюдалось исчезновение болей и улучшение общего самочувствия.
В среднем исследования, проведенные на 1082 испытуемых, показали, что у 35,2% из них препараты «плацебо» весьма эффективно снимали боли. Более того, у значительного числа испытуемых отмечались «токсические» явления — сухость во рту, тошнота, слабость, головные боли, утомляемость и т.д. Все эти явления сопутствовали приему индифферентных порошков или таблеток. Фолдс также утверждает, что применение «плацебо» в 65% случаев снимает послеоперационные боли.
Большинство исследователей, изучающих действие новых болеутоляющих препаратов, назначает «плацебо» в разных комбинациях. Одной группе больных дают «плацебо», другой — противоболевой препарат. Порядок приема часто меняется. Для полного исключения психического компонента рекомендуется так называемый «двойной слепой опыт». Больному дается в желатиновой капсуле либо лекарственный препарат, либо «плацебо», но ни испытуемый, ни медицинский персонал, включая лечащего врача, не знают, что содержится в капсуле. Средства зашифрованы и ключ к шифру находится у заведующего отделением.
Поиски противоболевых препаратов продолжаются. Новым является стремление исследователей — химиков, фармакологов — воздействовать на биохимические (гуморальные) процессы, протекающие в различных отделах центральной и периферической нервной системы. В первую очередь объектом воздействия служат адренергические, холинергические, серотонинергические и гистаминергические структуры головного мозга. Известный французский хирург Лабори считает, что до сих пор поиски шли в трех различных направлениях. Одни исследователи пытались воздействовать на болевые рецепторы, т.е. на первичное восприятие боли, другие стремились изменить индивидуальную реакцию на болевое раздражение. И, наконец, третьи сосредоточили свои усилия на перестройке центральных нервных механизмов боли.
Лабори ставит перед собой задачу воздействовать на все три компонента единого болевого ощущения. Болевые рецепторы он стремится выключить холодом. Разработанный им метод гибернации подавляет окислительные процессы в митохондриях, нарушает ферментативные процессы, подавляет углеводный обмен, парализует реакцию фагоцитов.
Новый, синтезированный в руководимой им лаборатории, препарат Agr 614 (производное пиридазина) затрудняет синаптическую передачу в нервных центрах, нейтрализует активность гистамина, серотонина и брадикинина, а главное — закрывает входные ворота болевым импульсам, поступающим в спинной мозг. Цитируя Мельзака, Лабори объясняет противоболевой эффект препарата Agr 614 с тех же позиций, с каких А. В. Вальдман рассматривает действие морфина .
Чаще всего применяются четыре вида противоболевых веществ:
1) морфин и морфиноподобные вещества, к которым относятся петидин, долантин, декстроморамид, промедол, изопромедол;
2) противоболевые средства группы салициловой кислоты, прозалона и анилина (антипирин, пирамидон, анальгин, бутадион, аспирин, фенацетин и др.);
3) различные нейролептические и психотропные препараты, способные регулировать процессы возбуждения и торможения в центральных и периферических отделах нервной системы, а также в вегетативно-эндокринном аппарате. Эти искусственно синтезированные химические соединения оказывают во многих случаях отчетливое противоболевое действие, снимая эмоциональное напряжение, страх, раздражительность, бессонницу. Число этих препаратов растет с каждым годом. Наибольшей популярностью пользуются либриум (элениум), седуксен, мепробомат (андаксин), резерпин, аминазин (хлорпромазин) и, особенно, имипрамин (тофранил). О действии последнего следует сказать особо.
Имипрамин относится к группе дибензазепинов. Его аналгетические свойства проверены в эксперименте и используются в клинической практике, хотя он совершенно неэффективен при острых болях (головных, зубных). Однако при хронических болях (например, вызванных раковой опухолью) применение имипрамина дает хорошие результаты. Видимо, он оказывает определенное влияние не на ощущение боли, а на аффективно-эмоциональную сторону болевого синдрома;
4) некоторые противосудорожные препараты — бромистый натрий, барбитураты, гидантоины. К этой группе относится также недавно введенный в медицинскую практику тегретол (карбамазепин). По своему строению он, как и имипрамин, относится к дибензазепинам и применяется при лечении эпилепсии. Однако выяснилось, что тегретол специфически снимает болевой синдром при невралгиях тройничного нерва. Механизм его действия в этих случаях неясен. Однако эффективность несомненна. Можно высказать предположение, что, проникая через гемато-энцефалический барьер непосредственно в болевые клетки тройничного нерва, тегретол прерывает в них синаптические связи.
К тегретолу близок иминостильбен, также, хотя и в более слабой степени, снимающий тригеминальные боли. Среди химических препаратов, притупляющих, смягчающих, ослабляющих болевое ощущение, наибольшее значение имеет морфин. Выделенный в 1806 г. немецким аптекарем Сертюрнером, синтезированный в 1850 г., морфин завоевал славу исключительно действенного болеутоляющего вещества. Его добывают из млечного сока головок опийного мака, который, наряду с морфином, содержит более 20 алкалоидов, широко применяемых в медицинской практике. Из опия получают кодеин и папаверин, являющиеся слабыми наркотиками, тебаин, лауданин, пантопон, дилаудид, героин и т.д. При подкожном введении действие морфина начинается через 15— 20 минут и продолжается 5—6 часов. Наступает характерное состояние успокоения, расслабления мускулатуры, иногда дремота. Морфин незаменим при острых болях, вызванных заболеваниями внутренних органов. Как правило, он облегчает тяжелые боли и почти не влияет на легкие боли. Действию морфина не поддаются невралгии тройничного церва, мышечные, зубные и некоторые другие боли.
Механизм противоболевого действия морфина не совсем ясен. Фармакологи и физиологи до сих пор спорят о причинах его чудодейственного влияния на болевые ощущения. Многие исследователи считают, что морфин угнетает болевые центры зрительных бугров и затрудняет передачу болевой информации но полисинаптическим спинно-бугровым путям к высшим отделам головного мозга. Советский физиолог А. И. Ройтбак предполагает, что морфин действует на нейроглию головного мозга, блокируя в ней синаптические связи. Французские авторы связывают противоболевое действие морфина с его влиянием на холинергические структуры мозга. Однако и здесь нет единства во взглядах. Одни исследователи полагают, что морфин усиливает холинергические элементы мозга и тем самым смягчает болевое ощущение. Другие же связывают противоболевое действие морфина с ослаблением холинергических систем головного мозга и утверждают, что в этом плане морфин подобен атропину. Интересно отметить, что при недостатке в организме катехоламинов действие морфина резко ослабевает. На Ленинградском симпозиуме по боли в 1973 г. А. В. Вальдман высказал предположение, что морфин повышает активность клеток желатинозной субстанции задних рогов спинного мозга. Происходит как бы замыкание «входных ворот», и болевые импульсы задерживаются у входа в центральную нервную систему. Возможно, что именно этот механизм лежит в основе и многих других аналгетиков.
К сожалению, применение морфина в клинической практике таит в себе большую опасность. Наряду с болеутоляющим, морфин оказывает на нервные центры характерное возбуждающее действие. Психические процессы частично тормозятся, частично ускоряются. Больной испытывает чувство легкости, отрешенности от материального мира. У него обостряется восприятие внешних раздражений и нарушается логическая последовательность мышления. Все это подчас является причиной особого болезненного пристрастия к морфину — морфинизма, разрушающего здоровье, силы и волю человека.
Русский фармаколог Н. В. Вершинин note 1 говорит: «Конечно, не всякий, кому впрыскивается морфин, становится морфинистом. Для этого требуется своеобразная реакция организма на действие этого препарата, который вместо сонного торможения и безразличного отношения ко всему окружающему производит оживляющее действие: скучный становится веселым, жизнерадостным, молчаливый — словоохотливым, робкий — смелым, слабый чувствует прилив энергии, причем недооценивает собственные силы и способности. Ощущение прекрасного самочувствия и подъема энергии (эйфория), появляющееся при впрыскивании морфина, больной стремится вызвать повторно. Он приобретает шприц и морфин и сам делает себе впрыскивание уже без ведома врача. При бесконтрольном пользовании морфином он вскоре доходит до применения колоссальных доз. Такой человек становится полным рабом своей страсти. Болезнь неудержимо прогрессирует и доводит его до плачевного состояния».
Вероятно, ошибается тот врач, который отказывает в шприце морфина измученному болями человеку, быть может неизлечимому больному, но еще большей ошибкой, иногда непоправимой, является назначение морфина или пантопона при любых болях.
В известных случаях заменителем морфина может служить демерол. Он действует слабее, чем морфин, но менее токсичен и не вызывает так быстро привыкания.
В середине 50-х годов советский химик И. Н. Назаров синтезировал новый болеутоляющий препарат — промедол. Благодаря своим противоболевым и противоспазматическим свойствам, промедол получил широкое распространение в медицинской практике. С успехом применяются также изопромедол, анадол и другие препараты этого ряда. Применение промедола при висцеральных болях, обезболивании родов, в послеоперационном периоде показало, что советская медицина обогатилась новым эффективным болеутоляющим средством.
Выраженными противоболевыми свойствами обладает также пальфий (аналог зарубежного даурана или тросилана). Применяется он при болях, вызванных травмами и злокачественными новообразованиями. Однако пальфий в некоторых отношениях подобен морфину и может вызвать болезненное пристрастие со всеми пагубными последствиями. Введенный в практику несколько лет назад фенодон действует сильнее, чем морфин. Однако этот препарат снижает не все виды болей. Так, он мало активен при обезболивании родов, при некоторых хирургических осложнениях. Длительное употребление фенодона может привести к отравлению. С успехом применяется также декстроморамид — мощный противоболевой препарат, более активный, чем морфии. Его аналгетическое действие проявляется через 10 мин. после введения в организм и длится примерно столько же, сколько действие морфина.
При болях, вызванных накоплением в крови и тканях гистамина, облегчение больному приносят антигистаминные препараты. Боли сосудистого происхождения, возникающие при накоплении адреналина и норадреналина, снимаются препаратами, блокирующими их действие, например эрготамином, дибенамином, аминазином, Существует группа химических соединений, нарушающих выделение норадреналина нервными окончаниями. К ним относятся орнид (бретилин), октадин (гуанетидин), бензанидин (бетанидин). Можно воспользоваться и резерпином, который опустошает запасы норадреналина в симпатических нервах.
В настоящее время противоболевых препаратов так много и среди них такое обилие и патентованных, выпускаемых конкурирующими между собой фирмами, что разобраться в них подчас трудно не только больному, но и специалисту. Здесь необходимы как осторожность, так и умение расшифровать механизмы возникновения болевого синдрома в каждом отдельном случае. Так, например, в ФРГ широко рекламируется валорин (тилидин-гидрохлорид-полугидрат), облегчающий боли в послеоперационном периоде, при невралгиях, злокачественных опухолях, инфарктах миокарда и т.д. В других странах предложены еще более эффективные препараты. Во многих случаях они действительно снимают боль, во многих не приносят заметного облегчения.
Более тонкий физиологический анализ показывает, что действие различных болеутоляющих средств на отдельные компоненты болевого синдрома неодинаково. Используя методику регистрации отдельных проявлений боли , французские авторы показали, что морфин, петидин и декстроморамид слабо влияют на реакцию прыжка и бегства у крыс, но отчетливо подавляют крик и конечную поведенческую реакцию — кусание электродов.
Аспирин действует иначе. Он почти не влияет на реакцию крика и кусания электродов, но подавляет прыжок и бегство. Психотропное вещество имипрамин (тофранил) также ослабляет общую болевую реакцию у крыс. Оно подавляет все четыре ее компонента (прыжок, бегство, крик, кусание электродов).
Как и в клинической практике, действие имипрамина хорошо выражено при сильных болевых раздражениях и почти отсутствует при слабых.
Большой интерес представляет сопоставление противоболевого действия различных химических соединений с их способностью возбуждать или подавлять адренергические, холинергические и серотонинергические структуры головного мозга. Опыты на животных показывают, что введение в организм веществ, усиливающих холинергические механизмы, облегчает боль. Порог болевого ощущения повышается, причем легче всего подавляются крик и кусание электродов, т.е. эмоциональные реакции. Холинолитическое вещество — атропин, которое легко проходит в мозг через гемато-энцефалический барьер, снимает противоболевое действие холинергических препаратов, в то время как другое холинолитическое вещество — метилатропин, не проникающее через барьер в центральную нервную систему, оказывается малоэффективным.
Введение крысам веществ, усиливающих адренергические структуры мозга, вызывает у них снижение порога, т.е. обострение болевой реакции, усиление бегства и одновременное ослабление реакций крика и кусания электродов. Противоположный эффект наблюдается при введении адренолитических веществ. Стремление к бегству ослабевает, а реакции крика и кусания электродов усиливаются.
Эти исследования показывают, что центральные элементы вегетативной нервной системы играют определенную роль в оформлении болевого чувства. Возбуждение симпатических (адренергических) структур или торможение парасимпатических (холинергических) способствует обострению чувства боли и усиливает ее эмоциональную окраску.
Напротив, возбуждение парасимпатических элементов облегчает чувство боли и, по-видимому, ослабляет болевые эмоции. Резерпин, влияющий на серотонинергические структуры, также иногда смягчает боль.
Учитывая эмоциональные аспекты боли, надо думать, что для снятия ее целесообразно сочетать противоболевые средства (аналгетики) с нейролептическими и психотропными препаратами ( рис. 48 ).
Рис. 48. Влияние адренолитического вещества (аминазина) на электрическую активность одного нейрона ретикулярной формации кролика
А — электрическая активность в покое; В — при легком ударе по передней лапе; В — при раздражении тройничного нерва (болевой стимул); Г — после введения аминазина; Д — при ударе по передней лапе после введения аминазина; Е — при раздражении тройничного нерва после введения аминазина
В последние годы предложено огромное число разнообразных сочетаний фармакологических препаратов, облегчающих и снимающих боль. Надо полагать, что наиболее эффективны комбинации веществ, действующих одновременно на различные отделы головного мозга (зрительные бугры, ретикулярную формацию, лимбическую систему, в частности гиппокамп и миндалевидный комплекс, кору головного мозга). Не следует забывать, что задача врача не только смягчить или снять боль, но и ослабить страх, уменьшить эмоциональное напряжение, подавить настороженность.
В Институте фармакологии и химиотерапии Академии медицинских наук СССР синтезирован и с успехом испытан в клинической практике препарат, способный усиливать и удлинять действие наркотических и болеутоляющих веществ, не повышая при этом их токсичности. Это натриевая соль гамма-оксимасляной кислоты (натрий-оксибутират) — препарат, близкий по своему составу к гамма-аминомасляной кислоте, биологически активному веществу, принимающему активное участие в гуморальной регуляции деятельности нервной системы.
