ПАТОГЕНЕЗ
В организме мочевая кислота является конечным продуктом распада пуринов, нуклеотидов, как поступающих с пищей, так и образующихся в организме при разрушении ядер клеток. В норме процессы синтеза мочевой кислоты и ее выделения сбалансированы. Верхняя граница нормы ее в крови составляет для мужчин 0,42, для женщин — 0,36 ммоль/л.
Гиперурикемия и накопление уратов в организме развиваются вследствие повышенного их биосинтеза и снижения экскреции с мочой. При гиперурикемии секреция мочевой кислоты в дистальных канальцах нефрона возрастает, но почка не в состоянии удалить из организма весь избыток мочевой кислоты. Различают в зависимости от степени урикозурии три типа подагры. При метаболическом типе (у 60 % больных) имеются высокая уратурия (более 3,6 ммоль/сут) и нормальный клиренс мочевой кислоты. При почечном типе (у 10 % больных) отмечают низкую уратурию (менее 1,8 ммоль/сут) и сниженный клиренс мочевой кислоты (3–3,5 мл/мин). Смешанный тип (у 30 % больных) характеризуется нормальной или сниженной уратурией и нормальным клиренсом мочевой кислоты. У здоровых людей клиренс мочевой кислоты составляет 6–7 мл/мин, суточная уратурия — 1,8–3,6 ммоль/сут (300–600 мг/сут).
Факторами риска при подагре являются артериальная гипертензия, сахарный диабет, наследственная предрасположенность. При первичной подагре нередко обнаруживают генетически обусловленные дефекты в энзимах, участвующих в метаболизме пуринов, активность которых контролируют гены, связанные с Х-хромосомой, поэтому их врожденный дефект бывает лишь у мужчин. С генетическим дефектом связана и гипофункция ферментных систем почек, регулирующих экскрецию мочевой кислоты.
В абсолютном большинстве случаев наибольшую роль в развитии подагры играет неправильное питание: избыток в рационе мясных и рыбных продуктов. Способствует подагре злоупотребление спиртными напитками. Алкоголь активизирует образование мочевой кислоты, а продукты его распада не позволяют почкам вывести ее из организма. В результате мочевая кислота накапливается в крови и начинается отложение ее солей в тканях. Подагра связана с почти постоянной гиперурикемией и выпадением микрокристаллов мочевой кислоты в ткани суставов, почек, сосудистую стенку, реже — в ткани сердца, глаза.
Переедание и неумеренное потребление алкоголя способствуют гиперурикемии, так как жирная пища и алкоголь блокируют почечную экскрецию мочевой кислоты, вызывая ее накопление в крови. В. Г. Пиляев [и др.] (1991) выявили статистически достоверную зависимость заболеваемости подагрой от стажа работы и количества ежедневных пуриновых нагрузок у мужчин — рабочих мясокомбината. Частота гиперурикемии в 3–4 раза превышала соответственный показатель у мужчин — горожан страны. Способствуют гиперурикемии склерозирование сосудов почек при гипертонической болезни, а также стрессовые ситуации, дегидратация. Все эти моменты увеличивают концентрацию мочевой кислоты в крови при первичной подагре.
Вторичная, симптоматическая, подагра встречается в 5–8 % всех случаев ее и развивается при болезнях крови со значительным распадом ядерных клеток — гемолитической анемии, гемоглобинопатиях. Вторичную подагру наблюдают при лечении гемобластозов цитостатиками, злокачественных новообразований — лучевой и химиотерапией. Возникает симптоматическая подагра при обширном псориазе с разрушением большого количества клеток, при поражении почек с нарушением азотовыделительной функции, некоторых синюшных врожденных пороках. Вторичную подагру выявляют при длительном приеме никотиновой кислоты, салицилатов, тиазидовых диуретиков, алкогольсодержащих средств, экстрактов печени, сахарном диабете с частым кетоацитозом, хронической интоксикации свинцом.
В ответ на длительную гиперурикемию, через 5–6 лет, чаще в пожилом возрасте, мочевая кислота начинает усиленно выделяться почками с развитием мочекаменной болезни и приступов подагры. Вследствие длительной гиперурикемии возникают функциональные и морфологические изменения микрососудов с нарушением микроциркуляции. Одновременно меняется свертывающая система крови с развитием гиперкоагуляции, угнетением антисвертывающих механизмов, что способствует тромбообразованию и приводит к частому развитию атеросклероза и прогрессирующей ишемической болезни сердца (ИБС) (Ненашева Т. М., 1995).
Однако в ряде случаев высокий уровень уратов крови (свыше 0,53 ммоль/л) может не сопровождаться отложением кристаллов уратов в тканях суставов и не приводит к развитию подагры. Только накопление кристаллов уратов в тканях сустава провоцирует атаку подагрического артрита (Скотт Д. Т., 1990).
Кристаллы уратов могут в виде тофусов откладываться помимо суставов в периартикулярных тканях, сумках, сухожилиях, хрящах ушных раковин, апоневрозах черепных мышц, коже, сосудах почек, в сосудах и на клапанах сердца (Обермейченко Я. В. [и др.], 1991).
Подагрическую нефропатию, проявляющуюся почечной коликой, пиелонефритом, подагрическим интерстициальным нефритом (изостенурия, микрогематурия, протеинурия, цилиндрурия, артериальная гипертензия), в дальнейшем — хронической почечной недостаточностью, выявляют у 30 % больных подагрой.
Опасным осложнением подагры является уратная нефропатия. Подагрическая почка является причиной смерти 25–41 % больных подагрой (Астапенко М. Г., 1989). Уролитиаз может предшествовать возникновению подагрического артрита. В ряде случаев он сочетается с гиперурикемией при отсутствии приступов подагры. Уратные камни могут возникнуть также при гиперурикозурии без существенной гиперурикемии, а у некоторых больных они формируются при отсутствии и гиперурикемии, и гиперурикозурии. Они состоят из мочевой кислоты, не задерживают рентгеновских лучей, обычно имеют небольшие размеры и выходят без особого труда (Скотт Д. Т., 1990). Для подагрической почки характерен хронический тубулоинтерстициальный нефрит с наличием в мозговом слое и в пирамидах уратных кристаллов, окруженных клеточными инфильтратами. Все это сопровождается очаговой интерстициальной клеточной инфильтрацией с поражением канальцев и с клиникой пиелонефрита и нефросклероза. Клинически это проявляется микрогематурией, снижением концентрационной функции почек, развитием артериальной гипертензии. В пожилом возрасте присоединяются симптомы почечной недостаточности.
Наиболее типичным проявлением подагры является ее острый приступ. Он может быть спровоцирован приемом большого количества пищи, богатой пуринами (жирное мясо, икра, колбаса), а также приемом алкоголя, особенно пива, или кофеина — крепкого чая, кофе, кока-колы. Провоцирует приступ при наличии гиперурикемии введение кофеина, эуфиллина, диуретиков. Приступы могут возникнуть после хирургической операции, тяжелой физической нагрузки, длительного голодания в результате усиленного образования молочной кислоты, кетоновых тел с блокадой выведения мочевой кислоты. Вследствие быстрого увеличения уратов в сыворотке происходит выход кристаллов в ткани.
Способствует формированию кристаллов переохлаждение со снижением растворимости уратов. При травме связанные с тканями соли мочевой кислоты начинают высвобождаться с образованием кристаллов, как это можно наблюдать в синовиальной жидкости. Кристаллы уратов выпадают в ткани синовиальной оболочки суставов, суставных сумок, периартикулярные мягкие ткани, кожу, хрящ ушной раковины. Ураты проникают в ткани, и их игольчатые кристаллы повреждают их. Микрокристаллы мочевой кислоты способны активизировать фактор Хагемана, компоненты комплемента, кинины, что приводит к увеличению сосудистой проницаемости, притоку нейтрофилов. Фагоцитоз кристаллов сопровождается высвобождением лизосомальных ферментов и цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-a), в результате чего развивается воспаление в участках выпадения кристаллов, расплавление окружающих тканей, в том числе и костей, сопровождаемое общей реакцией организма.
