Глава 4 Кому что на роду написано

Глава 4

Кому что на роду написано

Наверное, самое главное, что определяет набор болезней и саму продолжительность жизни, — это наследственность.

Генетика в нашей стране прошла путь от «продажной девки империализма» до повседневного элемента нашего быта. Я имею в виду ГМО.

Заметки на полях

Вы думаете: «Уж я-то эти ГМО точно не ем, всегда смотрю, что покупаю!» Ага, как бы не так! Надпись «Без ГМО» — не более чем маркетинговый ход. Я видел даже пачку обычной соли с такой надписью. Практически весь картофель, кукуруза, соя (хоть мы и не китайцы, но она — составная часть множества продуктов пищевой промышленности), давно генно-модифицированы. Пример — мясо: многие виды скота выращивают с применением генной инженерии, чтобы повысить устойчивость к заболеваниям и увеличить производительность. Такое повсеместное распространение ГМО не от хорошей жизни, иначе сегодня планету не прокормить. Поэтому, нравится нам это или нет, никуда от ГМО не деться! Потенциальный вред? Не знаю. Самое главное, что никто не знает! Прямой угрозы вроде нет, во всяком случае, широкое применение трансжиров, сахара, консервантов, скорее всего, убьет нас раньше, чем мы могли бы дожить до каких-то не определенных пока вредных последствий применения ГМО… А будущие поколения? Ну, сначала им надо выжить и элементарно не умереть с голода. Мой друг, инженер-генетик, как-то полушутя предложил мне бизнес: «А давай я выведу такой сорт елей, что они будут фосфоресцировать в темноте? Технически подсадить ген от фосфоресцирующих водорослей не сложно. Будем продавать для дач!»

Представляете жутковатую картину: идешь вечером по участку, а кругом ели мерцают мертвенно-бледным цветом? Брррр! Я тогда посмеялся, а вот нашлись люди и подобный бизнес построили. Модифицировали ген у аквариумных рыбок, и они стали яркими и флюоресцирующими! Называются GloFish. Пользуются успехом!

«Наследственная предрасположенность» — таким пунктом начинается список факторов риска практически всех известных заболеваний. Генетическая предрасположенность может прослеживаться в отдельных семьях и у целых народов, носителей той или иной группы крови, например. Рассеянный склероз распространен среди жителей Северной Европы, Австралии и Новой Зеландии и редко встречается у негров и американских индейцев. Язва желудка чаще поражает людей с первой группой крови. «Периодическая болезнь» — так и называется средиземноморская лихорадка — потому что намного чаще она поражает греков, евреев и армян. Примеры можно приводить бесконечно. Скажу лишь, что больше трети всех известных детских заболеваний имеют выраженную генетическую предрасположенность, остальные — результат наложения неблагоприятных внешних факторов на ту же, пусть и не так явно выраженную, генетическую предрасположенность.

Для врача принципиально важно знать семейную медицинскую историю пациента и учитывать этнические и другие особенности. Например, носительство генной мутации (BRCA), увеличивающей риски рака груди и яичников, не превышает 1:1000 в обычной популяции. Но у евреев-ашкенази это соотношение уже 1:50! Поэтому для таких пациенток и рекомендации будут совсем другими.

Мы потихоньку утрачиваем традиции классической медицины. Сотни лет знания доставались эмпирическим (опытным) путем и передавались от поколения врачей к поколению. Сегодня мы стали свидетелями того, что за всеми этими знаниями стоят математически точно определенные генные мутации, прослеженные в мельчайших деталях. Генетик вам безошибочно назовет ту часть ДНК, где существуют особенности, отвечающие за течение той или иной болезни, и тип мутации.

Если во времена моего обучения в институте об этом вообще не упоминалось, то сегодня генетика — один из основных разделов клинической медицины! Еще в 90-е, при подтверждении медицинского диплома в Америке, у меня были единичные и довольно примитивные вопросы по медицинской генетике; сегодня же мне необходимо дополнительно читать, чтобы понять современные тексты о патогенезе различных болезней, иначе я просто теряю нить в непрерывных аббревиатурах, аллелях, «мутациях в обогащенных лейцином повторной киназа-2 генах хромосомы 12р11.2–q13.1». Не шучу: без понимания этого самого «обогащенного повторного» чего-то там дальше в патогенезе (болезни Паркинсона в данном случае) не продвинешься! Как-то я плохо себе представляю кого-то из наших практикующих врачей, хотя бы пытающихся прояснить для себя тему медицинской генетики. А ведь сегодня это необходимо для правильного лечения многих болезней! Помимо того, что многие из лекарств — продукт генной инженерии, вмешательство в генные мутации с целью исправления дефекта входит в стандарт лечения некоторых заболеваний. Так, уже в 1999 году каждый четвертый ребенок, страдавший синдромом тяжелого иммунодефицита, лечился с помощью генной терапии.

Заметки на полях

Небольшая ремарка, родившаяся уже после написания этих строк. У меня над рабочим столом висит небольшая фотография моего знаменитого деда-академика. Есть и его портреты (два!), и большая парадная фотография, сделанная фотографом Брежнева Мусаэльян, но эта — любимая! На ней дед в распахнутом белом халате на широких плечах, опершись на кафедру одной рукой и чуть подавшись вперед, напряженно что-то объясняет аудитории. Глаза прищурены, фигура и поза пышут энергией, за что я эту фотографию очень люблю! Она датирована 1964 годом. Висит у меня в кабинете уже несколько лет, и я ежедневно на неё смотрю. Но никогда не всматривался в плакатик, висевший за спиной деда. Это было еще до эпохи диапозитивов — какие-то рисунки, цифры, видимо, по теме его лекции. И только сейчас, во время написания этой главы про генетику, я обратил внимание на эти его иллюстрированные пособия за спиной. И что же, вы думаете, там изображено? В 1964 году? — Фрагменты хромосом и варианты их мутаций! Еще Трофим Денисович Лысенко, живой и очень даже бодрый, а тут — доклад по генетике! Но спустя 10 лет в медицинских институтах генетику уже/еще не преподавали!

Гены не только определяют набор болезней, они же и защищают. Отсюда все эти истории, что «мой дед всю жизнь пил, курил махорку, ел сало и умер в 96 лет, попав пьяным под трактор»! Датские ученые проводили длительное наблюдение за жизнью близнецов. 20,5 тысяч человек, рожденных в 1870–1910 годах, были прослежены до 2003–2004 годов. Исследование показало, что если для тех, кто дожил до своих 90 лет, очень важны были правильный образ жизни и отказ от вредных привычек, то те, кто прожил за 100, частенько и покуривали, и выпивали… То есть они имели набор защитных генов. Вообще, долголетие также генетически обусловлено: те, у кого в роду есть прямые родственники, возраст которых превышает 100, имеют шанс перешагнуть 100-летний рубеж в 17 раз больший, чем те, у которых таких родственников нет. Известны гены, защищающие и от инфекционных болезней. Есть пациенты, которые, заразившись ВИЧ-инфекцией, никогда не переходят в синдром развернутого иммунодефицита.

Уже в 1999 году каждого четвертого ребенка

с синдромом тяжелого иммунодефицита лечили

с помощью генной терапии.

От понимания медицинской генетики до персонализированной медицины — рукой подать.

Лечим не болезнь, а больного. Нам всем знаком этот тезис еще советской медицины — индивидуальный подход, ориентиры на субъективные особенности человека и его предпочтения.

— У вас плохое самочувствие при температуре 37,3?

— Вот вам Пирамидон!

— Болит голова при давлении 130/90?

— Вот вам Коринфар под язык!

— Вы не переносите ампициллин, голова кружится?

— Заменим на Бисептол!

— Вы хорошо себя чувствуете при уровне сахара крови 10?

— Ну и ладно, дальше снижать не будем.

И кого волновало, что от пирамидона у больного вскоре отказывали почки, от Коринфара под язык случался острый инфаркт, что от ампициллина головокружения не бывает, а замена его на бисептол оставляет больного беззащитным перед данной инфекцией, что уровень сахара 10 неминуемо вскоре «посадит» почки и сосуды пациента…

Индивидуальный подход означал, что, может, у кого-то там и «посадит», а вот у этого конкретного индивидуума — нет. Не должен! — Почему не должен?

— Ну, не знаю, не должен — и всё, я так думаю!

Вся страна играла в русскую рулетку: врачи назначали лечение и ставили диагнозы, кому как Бог на душу положит, оправдывая именно «индивидуальным подходом»! Вы читаете и узнаете сегодняшнюю ситуацию в поликлиниках и больницах вашего города или района?..

Знаю, постулат «Лечим не болезнь, а больного» очень живуч! И крайне вреден — сколько бед на его совести! Не обижайтесь за советскую медицину, я сам родом из нее и очень ей благодарен! В то время статистической обработки миллионов килобайт информации еще не существовало, клинические испытания были в самом зародыше, а математически проверенные данные, на которые можно было надежно ссылаться, отсутствовали. Всё опиралось исключительно на эмпирический опыт, как и столетия до этого. Медицина была искусством, врач брал чутьем, интуицией и озарением.

Но в 80-х годах рвануло! Клинические испытания и статистическая обработка длительных обширных наблюдений произвели революцию в медицине!

Дигоксин (производное растения наперстянки, той самой, про которую знаменитый немецкий клиницист Бернгард Наунин сказал: «Если бы не было наперстянки, я бы не хотел быть врачом!»), лекарство № 1 при сердечной недостаточности, оказался неспособным продлить жизнь большинству больных. Сократить сроки госпитализации — да, улучшить качество жизни — да, а вот статистически достоверно продлить жизнь — нет! А так называемые бета-блокаторы, которые были прямо противопоказаны при сердечной недостаточности, таким больным жизнь как раз и продлевают! (Доказано еще 30 лет назад, а в инструкциях к применению эти показания отсутствуют до сих пор, и весь мир успешно их применяет «офф-лейбл», за рамками официальных предписаний!)

Лечение аритмий может быть опасней просто наблюдения за больным; длительная госпитализация для любого пациента снижает шанс на благоприятный исход; острый инфаркт надо лечить хирургически; мерцательная аритмия чревата не аритмией самой по себе, а в первую очередь «выстреливанием» тромба и нуждается в постоянном лечении кроверазжижающими препаратами; внутрибольничная инфекция опаснее всех остальных — и проч., и проч., и проч.!

Пришло понимание генетической предрасположенности к подавляющему числу болезней, влияние вирусов и факторов окружающей среды на генные мутации, появились математические модели прогноза и эффективности тех или иных лечебно-диагностических процедур, иммунология поражала воображение своими перспективами, кардиохирургия стала рутиной в работе каждого мало-мальски крупного госпиталя… За рубежом…

Эффект от приема одного и того же лекарства

может отличаться в 1000 раз — в зависимости

от генетических особенностей человека!

У нас в это время выводили в чистое поле войска из Восточной Европы (разворовывая все в масштабах, невиданных ни до, ни, надеюсь, после!), сдавали союзные республики одну за другой, кровоточили по линии разрыва… Совершалась величайшая в истории трагедия развала Великой империи, похоронившая под своими обломками миллионы людей — и жизней, и судеб! Какие там бета-блокаторы, какая иммунология, какие исследования — йода и бинтов не было! А когда пережили-выжили — время ушло! Той, привычной для нас, медицины в мире больше не было! Там пришла другая медицина — медицина, где главными дисциплинами стали математика, медицинская статистика, биотехнология, генетика, иммунология, медицинская этика. Где правят доказательная медицина и клинически доказанные алгоритмы и протоколы лечебно-диагностических действий практически во всех ситуациях. Где лечат в первую очередь болезнь, понимая, что для каждого индивидуального больного будет куда больше пользы, если к нему применят варианты, выверенные на сотнях тысяч больных, а не те, что основаны на весьма ограниченном опыте отдельно взятого врача. Где благодаря такому подходу резко снизились заболеваемость и смертность и увеличилась средняя продолжительность жизни.

Мы только-только стали выправляться, восстанавливаем промышленность, армию, сельское хозяйство, медицину. Нигде это не происходит легко. И особенно в медицине. Можно вложить в нее большое количество нефтедолларов, но менталитет врачей и их преподавателей так сразу не изменишь!

Вот по старинке и лечим «не болезнь, а больного». И самое интересное здесь: дождались, что к такому подходу теперь возвращается и мировая медицина. Только индивидуальный подход у них обозначает не разговор по душам, а назначение лекарств и исследований исходя из индивидуального генетического набора пациента. Это направление и получило название «персонализированная медицина». Сегодня мы видим только её первые ростки, но подождите — увидите, скоро рванет, как тогда, в 80-е!

Доказано, что эффект от приема одного и того же лекарства у одинаковых по весу людей может отличаться в 1000 (тысячу!) раз, в зависимости от генетических особенностей человека! Практически все противоонкологические препараты назначают сегодня (должны назначать) в зависимости от так называемого «единичного полиморфизма нуклеотидов», который и определяет индивидуальный метаболизм действующего вещества у каждого конкретного больного. (Не вдаваясь в подробности, что такое «единичный полиморфизм» — достаточно, что вы попытались выговорить это слово, — скажу: эта генная мутация встречается у 1 % здоровых людей.)

Незаменимое при проведении ангиопластики (устранение бляшки в сосудах сердца и установки стента, чтобы предотвратить её рецидив) лекарство Клопидогрел (Плавикс) должно назначаться по результатам генетического анализа. Есть такая комбинация генов, при которой Плавикс без вариантов вызовет сильнейшее кровотечение! У нас подобная методика пока недоступна, и 0,3 % людей, принимающих Плавикс, имеют риск умереть от кровоизлияния. Только об этом не знает ни пациент, ни его врач!

Заметки на полях

Как-то я обсуждал эту проблему с одним моим пациентом — умником, бывшим министром и очень хорошим человеком.

— 0,3 %? — спросил он. — При таком раскладе можно играть!

— Это для меня, лечащего врача, статистика обозначает 0,3 %… Если из 1000 закровят 3, — ответил я. — Но если это, не дай Бог, случится с вами, то для вас это будет обозначать все 100 %: стали принимать — и случилось!

Вот и накаркал: мой пациент стал принимать и через день — кровоизлияние в мозг…

Всеми этими вопросами и занимается новая и бурно развивающаяся наука — фармакогенетика. Эффективность препаратов, силу и скорость их воздействия, риск побочных действий — все это в значительной мере можно предсказать, зная генетические особенности каждого индивидуального человека.

Вот еще несколько примеров.

> Многим известен кроверазжижающий препарат Варфарин, подавляющее большинство больных с мерцательной аритмией принимают это лекарство. Основное его неудобство — узкое «терапевтическое окно». Доза чуть меньше — и оно не действует, чуть больше — может начаться кровотечение. Для контроля за этим необходимы анализы крови (называется МНО). Так вот, у четверти людей имеется такой вариант сочетания генов, при котором риск кровотечения при применении Варфарина особенно велик! (Не удержусь и назову ген, чтобы понимали, каково приходится современным студентам-медикам: VKORC1 — «ген, кодирующий эпоксид-редуктазный комплекс витамина К». М-да…)

> Сильное обезболивающее Кетамин. Кстати, очень мало даже врачей знают (а ведь должны были бы!), что это лекарство, помимо официального предназначения, с успехом применяется «офф-лейбл» для лечения депрессий, устойчивых к антидепрессантам. Люди с различным генотипом реагируют на него совершенно по-разному.

> Аллопуринол — лекарство для лечения подагры, сам принимаю его много лет… Набор тех или иных генных вариаций определяет наличие или отсутствие побочных явлений! Поэтому имеет смысл определиться заранее. Особенно китайцам, тайцам и корейцам — у них наиболее часто прослеживается неблагоприятный для приема Аллопуринола генотип.

> Известное многим противосудорожное и обезболивающее лекарство Финлепсин (Тегритол) может вызвать тяжелые поражения кожи у людей с определенными генетическими особенностями.

> Средство от кашля и обезболивающее Кодеин может не действовать вовсе на определенную группу пациентов. Кодеин — это «про-лекарство»: при приеме внутрь оно метаболизируется и переходит в активную форму, но не у всех. Люди с некоторыми генными вариациями не метаболизируют Кодеин вовсе.

> Можно предсказать не только действия лекарств, но и, например, успешность попытки бросить курить! При исследовании курильщиков выяснили, что те из них, кто имеет генотип, для которого свойственен дефицит определенного белка, выстилающего внутреннюю поверхность бронхов, бросят курить значительно легче, чем те, у которых стандартный генотип. Соотношение успешно бросивших по этим двум группам составляет 3:1 соответственно.

Я думаю, что мысль понятна, примеров множество, не будем утяжелять текст. Вообще, побочные действия лекарств в 50 % случаев обусловлены именно генетикой человека.

Но если уж расшифрован геном человека (в США любой человек может сделать этот анализ за 1000$, у нас — дороже), известны комбинации генов, ответственных за предрасположенность к различным болезням, раз мы знаем, при каких генотипах эффект и побочные действия лекарств наиболее (и наименее) выражены, — то за чем же дело стало? Значит, наступила новая эра в медицине? Да, наступила. В 2015 году в США президент Барак Обама провозгласил курс на персонализированную медицину. Только «И давно уже нет той Амальи, и в музее пылится седло…» Обаме не повезло с его начинаниями в области медицины. Первым же указом новый президент отменил реформу медицинского обеспечения, так называемую «Обамакеар». А с переходом на персонализированную медицину возникли определённые объективные трудности. И дело тут вовсе не в Обаме, а в том, что «сколько ни говори “халва”, во рту слаще не станет».

Эффективность препаратов,

силу и скорость действия можно предсказать,

зная генетические особенности человека.

Проблема № 1 — недостаточная грамотность врачей в вопросах генетики и фармакогенетики. Эти области медицины развиваются столь стремительно, что знаний, полученных в медицинском институте, не хватает. Даже в Америке и в Европе. Эксперты всех стран указывают на недостаток у врачей знаний по современным вопросам генетики как на основное препятствие для развития персональной медицины.

Проблема № 2 — отсутствие длительных клинических наблюдений, которые могли бы обосновать медицинские рекомендации исходя из результатов генотипирования. Сегодня их каждый может трактовать как хочет. Провели эксперимент: больного послали в 6 разных лабораторий генетического тестирования. Потом сравнили полученные данные — в плане определения генных вариаций они практически полностью совпали. А вот рекомендации разных врачей по результатам генетического анализа отличались друг от друга, иногда кардинально!

Проблема № 3 — дороговизна анализов при том, что выбор вариантов лечения или профилактики очень скуден. Допустим, обнаружены гены, обусловливающие выраженное повышение «плохого» холестерина. Что так, что эдак, надо давать статины — другого эффективного лекарства нет! Казалось бы, если вам сказали, что набор генов увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний, то надо бросать курить, худеть и бегать! Кого-то, может, и пронесет, а вот вас, с такой наследственностью, — точно нет. Не тут-то было! Медики специально провели исследование — опросили 2000 человек с неблагоприятным набором генов. Получив результаты исследования, такие пациенты, вопреки ожиданиям, и пальцем не пошевелили, чтобы снизить риски, на которые обрекает их генетика! Очень мало кто бросил курить, снизил вес и занялся физическими нагрузками.

Проблема № 4 — невысокая способность генетического анализа реально предсказывать заболеваемость у здоровых людей. Действительно, если у человека обнаружен тот или иной вариант генной мутации, то, как правило, это не обозначает, что болезнь неминуемо наступит. Какие-то мутации более «патогенны», какие-то — менее, но практически всегда мы говорим лишь о степени вероятности, а не о роковой предопределенности. Например, тромбозы. Наличие генной мутации (так называемый «фактор Лейдена») увеличивает риск тромбозов в 6 раз. Но частота тромбозов в общей популяции — всего 0,2 %, поэтому искать эту мутацию у всех бессмысленно. Другое дело — пациенты с повторными тромбозами. В этой группе «фактор Лейдена» обнаруживается у каждого 4-го, вот там генетический анализ оправдан. Подавляющее большинство генетических мутаций, которые определяются у здоровых людей, на практике означает увеличение рисков всего на доли процента. По сравнению с вероятностью тромбозов из-за вредных привычек, ожирения, сидячего образа жизни такая прогностическая ценность генетического анализа, мягко говоря, «не смотрится».

Побочные действия лекарств в 50 % случаев

обусловлены генетической предрасположенностью

конкретного человека.

Реже встречаются более значимые генетические мутации. Например, BRCA, при которой риск рака груди достигает 80 %, а онкологии яичников — 40 %. Это «мутация Линча», повышающая риски рака толстого кишечника, наследственный полипоз кишечника и некоторые другие. Поэтому иногда пациентке с BRCA удаляют грудь профилактически, заменяя ее имплантом («эффект Джоли»). Люди с синдромом Линча начинают профилактическую колоноскопию не в 50 лет, как положено, а на 10 лет раньше того возраста, когда онкология толстого кишечника была обнаружена у его ближайшего родственника.

Проблема № 5 — как должны реагировать на наличие у здорового человека той или иной генной мутации страховые компании? Поднимать цены на страховку здоровья? А как вы хотели? Шанс заболеть, хоть незначительно, но выше. Сейчас в странах со страховой медициной активно обсуждают этот вопрос. Пока — под флагом недопущения дискриминации пациентов по данным генетического анализа. Но, мне кажется, при дальнейшем развитии персонализированной медицины страховые компании будут учитывать особенности генома человека.

Генетика генетикой, но каждому из нас хочется пожить подольше. Другое дело, мы сами далеко не всегда прикладываем необходимые усилия. Но не буду морализировать. Хочется «живой воды», чтобы выпил — и жизнь продлилась. В конце книги на с. 240–242 расскажу вам про подарок духов острова Пасхи человечеству.