4.2.2. Классификация иммунных механизмов
В организме существует три взаимодополняющие системы, обеспечивающие защиту от вредных агентов.
Специфическая иммунная система решает в организме две задачи.
1. Идентификация чужеродной биологической информации.
2. Уничтожение генетически чужеродных элементов, посягающих на постоянство и целостность внутренней среды организма.
Ко второй функции относится защита организма от внешних патогенных факторов и собственных трансформированных клеток.
Неспецифические гуморальные системы включают систему комплемента и других белков плазмы, способных разрушить комплексы антиген – антитело (АГ-АТ), уничтожать инородные частицы и активировать клетки организма, участвующие в воспалительных реакциях.
Неспецифические клеточные системы включают лейкоциты и макрофаги, способные осуществлять фагоцитоз и благодаря этому уничтожающие болезнетворные агенты и комплексы АГ-АТ. Тканевые макрофаги играют также важную роль в распознавании специфической иммунной системой инородных частиц. Иммунокомпетентные клетки, способные вызывать иммунные реакции, распознают чужеродные тела по структуре их поверхности (антигенным детерминантам) и вырабатывают антитела соответствующей конфигурации, связывающиеся с данными чужеродными элементами.
Неспецифические системы иммунитета способны обезвреживать чужеродные агенты даже в том случае, если организм с ними ни разу предварительно не сталкивался. Специфические же системы формируются (иммунитет приобретается) лишь после начального взаимодействия с чужеродным фактором.
Иммунная система способна запоминать структуру АГ, так что когда эти АГ повторно внедряются в организм, иммунный ответ возникает быстрее, и АТ образуется больше, чем при первичном контакте (так называемая иммунологическая память). При этом защитные функции организма изменяются таким образом, что при повторном инфицировании тем или иным болезнетворным агентом симптомы заболевания чаще всего не возникают. Именно поэтому некоторые болезни (корь, ветряная оспа, эпидемический паротит, скарлатина и др.) встречаются преимущественно у детей («детские инфекции»), потому что при повторном внедрении их возбудителей организм уже имеет к ним иммунитет – это приобретенный иммунитет.
К органам иммунной системы (лимфоидным органам) относятся все органы, которые участвуют в образовании клеток и белковых частиц, осуществляющих защитные реакции организма. Эти органы построены из лимфоидной ткани и включают: костный мозг, вилочковую железу (тимус), скопления лимфоидной ткани, расположенные в стенках полых органов (дыхательной – ВАLТ и пищеварительной – SАLТ систем) и мочеполового аппарата, лимфатические узлы и селезенку. Центральные органы иммунной системы – костный мозг и тимус, в которых из стволовых клеток дифференцируются лимфоциты, – расположены в хорошо защищенных от внешних воздействий местах, а периферические органы расположены на путях возможного внедрения в организм генетически чужеродных веществ или на путях следования таких веществ, образовавшихся в самом организме.
Различают гуморальные и клеточные механизмы иммунитета.
Гуморальные факторы иммунитета, обеспечивающие врожденную резистентность организма, вырабатываются разнообразными клетками, главным образом Т-лимфоцитами и макрофагами, и нередко являются их активаторами. Концентрация их в крови и лимфе здоровых людей небольшая, но при инфицировании может резко возрастать. Большинство гуморальных факторов обладает антимикробной активностью и широким спектром действия. Как правило, они являются полипептидами.
Среди гуморальных факторов антиинфекционной защиты основное значение придают комплементу, действующему в сочетании с ним пропердину, интерлейкину – 1 (ИЛ-1), С-реактивному белку (СРБ), интерферону 1 – и другим микроцидным факторам крови.
В опытах на мышах было показано, что внутривенное введение им за 30 минут до заражения животных смертельной дозой пневмококка, полученного из плазмы человека, СРБ защищало от гибели 50–80 % особей.
Структурно сформированного комплемента как гуморального фактора иммунитета в организме здоровых людей и животных нет: в крови циркулируют его разобщенные компоненты в виде инертных белков – предшественников комплемента. Формирование же комплемента в единое целое происходит при внедрении в организм болезнетворных микробов или других АГ. При этом на основе его инертных субстанций они создают ферментоподобные соединения, вызывающие цепную реакцию образования комплемента, способного лизировать клетки (бактерии, эритроциты) или чаще просто элиминировать генетически чужеродную метку. Кроме того, существует по меньшей мере 11 регуляторных белков, влияющих на активность системы комплемента.
Интерферон относится к группе видоспецифических гликопротеинов, обладающих антивирусным действием. Синтез и выделение интерферона происходит за несколько часов, благодаря чему защита против размножения внедрившихся вирусов обеспечивается еще до того, как начнет повышаться в крови содержание специфических АТ.
Естественные АГ содержатся в плазме крови и активны против чужеродных агентов, с которыми организм никогда раньше не сталкивался (например, агглютинины плазмы крови). Эти образования называют также нормальными АТ. Но, поскольку подобные АТ не были обнаружены у животных, выращенных в строго стерильных условиях, они вряд ли могут быть действительно «естественными» – вероятно, их присутствие объясняется невыявленным контактом с соответствующими антигенами либо перекрестными реакциями, обусловленными их низкой специфичностью.
Клеточные механизмы иммунитета в основном представлены лимфоцитами.
Лимфоциты, сформировавшиеся в костном мозгу, называются В-лимфоцитами, а развивающиеся в тимусе – Т-лимфоцитами. В– и Т– лимфоциты при первом контакте с АГ превращаются в иммунокомпетентные клетки (плазматические клетки, Т-эффекторы).
Система В-клеток составляет около 15 % лимфоцитов крови и отвечает за гуморальный иммунный ответ. Диаметр зрелых В-лимфоцитов несколько больше, чем Т-лимфоцитов (8,5 мкм), поверхность их покрыта густым слоем отростков, являющихся антигенраспознающими рецепторами – иммуноглобулинами (Jg), ориентированными на соответствующие АГ, при первом контакте с которым некоторые В-лимфоциты трансформируются в плазматические клетки и начинают вырабатывать специфические для данного АГ иммуноглобулины, выделяющиеся в кровь и в внеклеточную жидкость (гуморальные антитела).
У клеток иммунологической памяти все направления синтеза АТ, за исключением одного, ориентированы лишь на данный АГ, ответ на действие которого заканчивается образованием плазматических клеток за 2–3 дня. Сами же В-клетки памяти обладают длительным сроком существования – до нескольких месяцев и даже лет.
Система Т-клеток ответственна за клеточный иммунный ответ и составляет 70–80 % всех лимфоцитов крови. Более всего Т-клеток находится в тимусе и грудном лимфатическом протоке.
Зрелые Т-лимфоциты по форме напоминают малые лимфоциты крови. На гладкой поверхности Т-лимфоцитов находится сравнительно небольшое количество коротких отростков-рецепторов, состоящих из двух сцепленных друг с другом ?– и ?-полипептидных цепей. В составе каждой цепи имеется по два домена (участка) – константный и вариабельный; последний связывается с носителем АГ.
Т-лимфоциты появляются в крови и лимфе периодически. После активации АГ эти клетки превращаются в Т-эффекторы или в долго-живущие Т-клетки памяти.
Таким образом, система Т-клеток регулирует функции клеток других типов, ответственных за иммунитет, в частности В-лимфоцитов. Живущие месяцы и годы клетки Т-памяти циркулируют в крови и в определенных случаях могут распознавать АГ даже спустя годы после первого контакта, и при повторном контакте с ним они дают вторичную реакцию, в ходе которой более интенсивно, чем при первичном ответе, образуется большое число Т-эффекторов.
На долю нулевых клеток приходится 10 % лимфоцитов крови. К ним относятся те лимфоциты, которые на основании поверхностных свойств нельзя с определенностью отнести ни к В-, ни к Т-системам.
Фагоциты и фагоцитоз. Защитную функцию клеток, способных поглощать и переваривать микробы, впервые показал И. И. Мечников, назвав их фагоцитами. Среди них он различал микрофаги (нейтрофилы, эозинофилы, базофилы) – и макрофаги (моноциты крови, гистоциты, эндотелиальные и ретикулярные клетки внутренних органов и костного мозга).
Сам процесс уничтожения микробов фагоцитами называется фагоцитозом. Различают завершенный и незавершенный фагоцитоз. Завершенный заканчивается полным разрушением микрофага. Однако некоторые виды микроорганизмов проявляют большую устойчивость к лизосомальным антимикробным веществам или даже размножаются внутри фагоцитов. Такой незавершенный фагоцитоз чаще наблюдается в нейтрофилах и заканчивается их гибелью, в других же случаях фагоцитированные микробы выталкиваются из них. В отличие от нейтрофилов, которые поглощают и переваривают в основном истинных бактерий, макрофаги фагоцитируют спирохеты, актиномицеты, грибки, простейшие, вирусы, а также атрофирующиеся, омертвевшие или злокачественно перерожденные клетки. Нормальные киллеры, или клетки-убийцы, – это крупные лимфоциты с большим количеством цитотоксических веществ, на внешней мембране которых имеются специфические рецепторы, распознающие, например, злокачественные и инфицированные вирусом клетки.
Антигены (от греческого anti – против, genes – род, происхождение) – вещества, которые несут признаки генетической чужеродности для данного организма и являются первопричиной развития иммунного процесса. Это потенциально болезнетворные вещества (патогены, белки других видов животных, инертные соединения), которые при попадании в организм вызывают образование специфических, нейтрализующих их АТ. АГ состоят из неспецифической крупной молекулы – носителя (полисахарида, белка или липида с молекулярной массой более 10 000) и структурных компонентов – детерминант, локализованных на поверхности молекулы и определяющих ее специфичность.
Судьба АГ в организме зависит от способа введения: при внутривенном – АГ быстро поступает в селезенку и печень; при подкожном и внутримышечном – в лимфоузлы и т. д. АГ могут поступать в организм через кожу, слизистые оболочки пищеварительного и дыхательного трактов.
Содержание АГ в кровотоке за счет распада белка за сутки уменьшается вдвое, после чего включаются механизм иммунной элиминации АГ до его полного исчезновения из кровотока. В печени и селезенке АГ может сохраняться достаточно долго – месяцы и годы.
При иммунном ответе обычно действуют механизмы как гуморального, так и клеточного иммунитета, но в разной степени. Так, при кори преобладает гуморальный ответ, а при контактной аллергии или реакциях отторжения – клеточный. Как в гуморальной, так и в клеточной системе вторичные реакции, возникающие при повторном контакте с тем или иным А Г, протекают быстрее и интенсивнее, чем первичные, и концентрация в крови иммуноглобулина резко возрастает. Поскольку гуморальный иммунный ответ быстрее клеточного, его называют также немедленной иммунологической реакцией. К нему относят многие реакции гиперчувствительности, например, аллергические ответы на лекарства или пыльцу (сенная лихорадка), аллергические формы бронхиальной астмы и осложнения при переливании несовместимой крови.
Клеточный иммунный ответ по сравнению с гуморальным развивается сравнительно медленно, достигая максимума примерно за 48 часов, поэтому его называют отложенным ответом. К реакциям этого типа относятся многие виды так называемый контактной аллергии (например, возникающей у людей при воздействии на кожу некоторых синтетических веществ; ношении изделий из кожи, дубленой солями хрома, или ювелирных изделий, содержащих никель). В этом случае возникают покраснения кожи, волдыри и усиленная секреция жидкости под кожу и слизистые оболочки.
Антитела — особый вид белков-иммуноглобулинов, вырабатываемых под влиянием АГ и обладающих способностью специфически реагировать с ними. АТ могут нейтрализовать токсины бактерий и вирусы (антитоксины и вируснейтрализующие АТ), осаждать растворимые АГ (преципитины), склеивать корпускулярные АГ (агглютинины), повышать фагоцитарную активность лейкоцитов (опсонины), связывать АГ, не вызывая каких-либо видимых реакций (блокирующие АТ), совместно с комплементом лизировать бактерии и другие клетки, например, эритроциты (лизины).
АТ представляют собой гликопротеины с молекулярной массой от 150 000 до 1 000 000. В простейшем случае молекула АТ имеет форму буквы «игрек» или «рака» с меняющимся углом между двумя верхними отрезками («клешнями»), что говорит о гибкости ее структуры.
Распознавание АГ соответствующим АТ происходит не по химической структуре, а главным образом по общей конфигурации АГ. Реакция между АГ и АТ приводит к образованию комплекса АГ-АТ. В некоторых случаях такого связывания уже достаточно для обезвреживания АГ – нейтрализации (например, обезвреживание столбнячного анатоксина). Сродство АТ к соответствующим им АГ может быть различным. В сыворотке против того или иного АГ всегда содержится смесь многих молекул АТ с различным сродством к нему, и их соединение с АГ обусловливает перекрестные реакции. Если молекулярные агрегаты, образующиеся в присутствии специфических АТ, оказываются достаточно крупными, то комплексы АГ-АТ не могут оставаться в растворе и выпадают в осадок – происходит преципитация. Иногда частицы или клетки (частицы крови, бактерии) могут быть настолько крупными, что даже видны невооруженным глазом. Подобные реакции агглютинации («склеивания») используют для определения групп крови, идентификации бактерий, а также АТ против бактериальных белков и гормонов в крови и моче.
Иммунная реакция организма может иметь различный характер, но всегда начинается с захвата АГ макрофагами крови и тканей или же со связывания со стромой лимфоидных органов. Нередко АГ адсорбируется также на клетках паренхиматозных органов. В макрофагах он может полностью разрушаться, но чаще подвергается лишь частичной деградации. В частности, большинство АГ в лизосомах фагоцитов в течение часа подвергается ограниченной денатурации и протеолизу.
Иммунный ответ в виде антителообразования происходит при распознавании В-клетками АГ, после чего Т-хелперы секретируют ?-интерферон, который активирует макрофаги и способствует уничтожению захваченных ими микроорганизмов. В распознавании АГ при клеточном иммунном ответе кроме Т-хелперов участвуют также Т-киллеры, которые продуцируют лимфотоксины, убивающие все трансформированные клетки организма, причем особенно чувствительны к нему клетки, зараженные вирусом. Т-киллеры синтезируют и интерферон, препятствующий проникновению вирусов в окружающие клетки и повышающий их чувствительность к действию Т-киллеров.
Кооперируясь в распознавании и элиминации АГ, Т-хелперы и Т-киллеры не только активируют друг друга и своих предшественников, но и макрофагов.
Помимо тканевых и клеточных специфических механизмов иммунитета существуют еще и неспецифические, сформированные в процессе длительной эволюции. Они имеют видовой характер и включают естественно-физиологические факторы защиты.
Тканевые факторы. Среди них самую важную роль выполняет ареактивность клеток кожи, слизистых оболочек, лимфатических узлов (как иммунологических барьеров), фагоцитов и нормальных киллеров.
Ареактивность клеток к патогенным микробам и токсинам может быть видовой, связанной с образованием на поверхности клеток определенных рецепторов. Хотя такая ареактивность является исключительно стабильным видовым признаком, тем не менее, она может изменяться с возрастом или под действием различных факторов окружающей среды. Видовая ареактивность клеток постепенно приобретается в процессе выздоровления от инфекционного заболевания или после вакцинации. В отличие от генотипической приобретенная ареактивность носит специфический характер, сочетаясь с повышенной активностью иммунокомпетентных клеток.
Кожные покровы и слизистые оболочки обеспечивают невосприимчивость не только как механические защитные барьеры, но и вследствие выделения антимикробных веществ широкого диапазона действия. Так, в секретах потовых и сальных желез кожи находятся различные ингибиторы, молочные и жирные кислоты, угнетающие многие виды патогенных бактерий. Слизистая оболочка желудка секретирует соляную кислоту, в которой быстро инактивируется холерный вибрион. Многие слизистые оболочки продуцируют муколитический фермент лизоцим, подавляющий рост и размножение бактерий и вирусов. Он обнаружен в больших концентрациях в гранулах полиморфноядерных лейкоцитов и в макрофагах легочной ткани. При распаде этих клеток лизоцим выделяется во внеклеточную жидкость. Он содержится также в слизистых оболочках ЖКТ, носоглотки и в слезной жидкости и сдерживает рост обитающих в этих средах сапрофитных микроорганизмов. Вот почему так важно поддерживать оптимальное состояние отмеченных структур в обеспечении надежного иммунитета человека.
Мощным естественным фактором иммунитета являются и лимфатические узлы. Проникновение в них патогенных бактерий приводит к развитию воспалительного процесса, сопровождающегося освобождением из тканей биологически активных веществ, под влиянием которых активируются лейкоциты, склеивающиеся вокруг патогенных микробов и препятствующие их распространению в кровоток и в органы и ткани.
