Старое вино в новой бутылке
В конце XVIII века британский историк Томас Роберт Мальтус написал шесть весьма противоречивых книг, в которых на основании тщательных расчетов предсказал конец света из-за роста населения. Тогда в мире было 800 миллионов человек (много это или мало? Это вдвое меньше, чем пользователей Facebook по состоянию на 2015 год). Он предсказал, что, когда на Земле будет два миллиарда человек, наступит апокалиптический голод и война. Планета не сможет прокормить такое количество народу, потому что природные ресурсы и плодородная почва рано или поздно закончатся. Хотя вычисления Мальтуса оказались невероятно точными, многие наши современники согласятся лишь с одним утверждением Мальтуса – «Способность населения к воспроизводству намного превышает способность земли производить для него пищу», – и вы просто посмотрите вокруг – предсказанного апокалипсиса, известного как «мальтузианская катастрофа», не состоялось.
В 2011 году население Земли перевалило за 7 миллиардов, а к 2030 году, а может, и раньше, оно достигнет уже поразительной цифры 8. Мальтус не мог предвидеть, какое мощное воздействие окажут технологические инновации. Они помогли человечеству процветать в течение тысячелетий и будут помогать дальше, но только если мы дадим им такой приоритет, какой не давали никогда и никому раньше. Да, нужно справиться с глобальным потеплением, разработать планы водной безопасности, решить проблемы бедности и загрязнения, покончить с голодом, предотвратить хронические заболевания и найти новые источники энергии – и мы сможем с этим справиться благодаря инновациям, которые появятся в «Завтра…».
Уильям Коули (в центре) в хирургическом пиджаке на рождественской вечеринке в Госпитале переломов и увечий (сейчас известен как Госпиталь специальной хирургии) в Нью-Йорке, 1892) [7].
Сам факт того, что эксперименты, проведенные несколько поколений назад – например, те, которыми занималась Ванда Лансфорд, – до сих пор важны, внушает большой оптимизм. Мне самому интересно, сколько еще давно забытых исследований несут в себе ключи к эффективному лечению современных недугов. А еще я иногда задаю себе вопрос: что, если у нас уже есть все лекарства, необходимые для лечения любых болезней, но мы просто не знаем, какое лекарство от какой болезни помогает?
Еще один пример старой идеи, которую когда-то считали безумной или невероятной и которая получила новую жизнь в медицине XXI века, – история Уильяма Коули и его «токсинов».
В 1891 году, работая хирургом в Нью-Йоркском раковом госпитале (сейчас он называется Мемориальным онкологическим центром имени Слоуна-Кеттеринга), Коули рассматривал медицинские карты пациентов с раком кости и нашел историю саркомы пациента по имени Фред Штейн. Рак Штейна отступил после высокой температуры, вызванной рожей (стало известно, что эта болезнь вызывается бактерией Streptococcus pyogenes). Хирург вспомнил, что это не первый случай рака, отступившего после того, как пациент переболел рожей. Тогда Коули стал умышленно впрыскивать пациентам с неоперабельными злокачественными опухолями сначала живых, а потом и мертвых бактерий. Он считал, что если искусственно создать бактериальную инфекцию, то это приведет к стимулированию иммунной системы, которая, в свою очередь, нападет заодно и на опухоль. И иногда это срабатывало [8]. У некоторых пациентов опухоли действительно исчезли. В следующие сорок лет, будучи главой отдела костных опухолей, доктор Коули вылечил более тысячи пациентов с раком кожи и мягких тканей с помощью своей неортодоксальной методики, которую назвали иммунотерапией – собственная иммунная система тела использовалась, чтобы лечить (а иногда и полностью излечивать) болезни.
Бактериальные эликсиры стали известны под названием «Токсины Коули»; у них было немало противников. Несмотря на то что Коули и другие врачи, пользовавшиеся токсинами, иногда получали великолепные результаты, его все равно критиковали коллеги, не желавшие верить. Особенно жесткой стала критика во время развития радиационной терапии и химиотерапии; из-за этого «Токсины Коули» постепенно вышли из употребления, пока современная наука не доказала, что его принципы корректны и некоторые виды рака действительно пасуют перед усиленной иммунной системой. Сегодня Коули считают одним из отцов иммунотерапии.
Отрасль иммунотерапии пережила взрывной рост в последнее десятилетие, особенно в качестве метода лечения фатальных форм рака почек, кожи, легких, лимфом и нескольких других видов рака. Она помогает многим, но не всем. Нам нужно узнать намного больше, чтобы сделать ее безопасным, эффективным методом лечения. Сейчас рост выживаемости наблюдается у пациентов, для которых почти нет других эффективных вариантов лечения, а медианная выживаемость составляет меньше двух лет. На онкологическом жаргоне медианная выживаемость означает время либо от первичной постановки диагноза, либо от начала лечения до того момента, как в живых останется ровно половина пациентов.
Современная иммунотерапия – это инъекции либо специального лекарства, которое заставляет иммунную систему тела бороться с раком, либо специальных иммунных клеток (Т-лимфоцитов), которые взяли у пациента, а потом модифицировали в лаборатории таким образом, чтобы они атаковали именно раковые клетки. Эти измененные Т-лимфоциты стали называть CAR (сокращенно от «chimeric antigen receptor» – «химерный антигенный рецептор»); к ним добавляют специальные белки, которые помогают Т-лимфоцитам распознавать и нападать на конкретный белок опухоли, или антиген. Обе эти стратегии преследуют одну цель: воспользоваться потрясающей мощью иммунной системы, чтобы найти и напасть на раковые клетки, которые в ином случае спокойно развивались бы в теле.
Больше всего внимания сейчас привлекает класс лекарств, которые называют «checkpoint ингибиторы». Они снимают естественные «тормоза» с иммунной системы, позволяя ей напасть на рак. Сам метод лечения называется чекпойнт-блокировочной терапией (checkpoint blockage therapy). Для примера: в теле существуют два «выключателя», которые не дают иммунной системе атаковать клетки опухолей: CTLA-4 и PD-L1. Когда они «включены», то иммунная система не работает на полную мощность и, соответственно, не распознает и не убивает клетки рака. Но когда мы блокируем их работу, то, по сути, помогаем стражам иммунной системы – Т-лимфоцитам – находить и атаковать. Не стоит забывать, что рак – это не чужеродная масса клеток. Это наши собственные клетки, которые, так сказать, сорвались с цепи – именно поэтому иммунной системе очень трудно их «увидеть».
Сейчас проходят и вовсе поразительные клинические испытания. Ученые из Университета Дьюка используют другую иммунную стратегию, модифицируя вирус полиомиелита. Идее борьбы с раком с помощью вирусов больше ста лет, но необходимые для экспериментов технологии и технические новинки появились сравнительно недавно. Последний случай заражения полиомиелитом случился в США в 1979 году. Ученые Университета Дьюка заметили одно интересное свойство вируса: он убивает клетки, попадая в них через «дверь»-рецептор. Как оказалось, рецептор для вируса полиомиелита присутствует на большинстве клеток твердых опухолей – раков легких, груди, мозга, простаты, – а вот на большинстве нормальных клеток отсутствует. Проблема лишь в том, что вирус может прикрепляться еще и к клеткам нервной системы – нейронам. Когда вирус убивает их, это приводит к мышечному параличу. Если удалить болезнетворную часть вируса, заражающую нормальные нейроны, и подменить ее безвредным вирусом простуды, а ту часть, что прикрепляется к раковым клеткам и уничтожает их, оставить, то мы получим безопасный вирус. Вирус впрыскивается прямо в опухоль, заражает несколько раковых клеток и убивает их, в то же время активизируя иммунную систему. Она просыпается: «Эй, это же полиомиелит!» – и вместе с вирусом убивает еще и «ни в чем не повинные» клетки опухоли. Вирус, по сути, помечает опухоль как «чужеродный предмет» и заставляет иммунную систему тела идти в бой.
Исследования с вирусом полиомиелита на данный момент ведутся в основном на пациентах с продвинутой стадией глиобластомы – одного из самых смертоносных и агрессивных видов рака мозга, который часто убивает через несколько недель после того, как все стандартные способы лечения перестают работать. Ученым удалось продлить жизнь нескольких пациентов на месяцы и даже годы [9].
Энцефалограммы 20-летнего студента, которого лечат модифицированным вирусом полиомиелита (PVS-RIPO), вводимым через катетер, подсоединенный прямо к опухоли.
Слева – опухоль до лечения (затененная область в верхней левой части мозга). В середине – опухоль после двух месяцев лечения (она кажется даже больше из-за воспаления, вызванного иммунным ответом). Справа – опухоль, уменьшившаяся после девяти месяцев лечения.
Идея использования собственной иммунной системы для лечения рака, конечно, романтична, но и в ней есть свои опасности. Наша иммунная система, если ей позволить работать на полную мощность, очень сильна. Спускать ее с тормозов, даже в надежде, что она может убить дьявольские, сошедшие с ума клетки, очень рискованно. Некоторые пациенты, попробовавшие иммунотерапию, умерли от тяжелейших осложнений, вызванных неудержимой иммунной системой, которая вместе с раком начала атаковать здоровые, жизненно необходимые ткани и органы. С помощью клинических испытаний ученые надеются преодолеть эту трудность. Иммунотерапия – важное оружие против рака и останется таковым и в дальнейшем, но сейчас она подходит лишь для определенных видов рака и только некоторых пациентов. Главная трудность – заранее определить, кому она подойдет. Кроме того, нужно лучше понять, какое сочетание «checkpoint ингибиторов» или других препаратов лучше всего помогает иммунной системе бороться с раком.
На самом деле, чем больше мутирует рак, тем легче с ним бороться с помощью иммунотерапии, потому что его клетки становятся все более «инородными на вид» для организма. Иными словами, чем ненормальнее становится опухоль, тем труднее ей избегать обнаружения со стороны иммунной системы, особенно после того, как лекарственная терапия уже приводит ее в состояние постоянной готовности и оснащает специальными «очками ночного видения». Это явление было недавно описано в выдающейся статье в New England Journal of Medicine командой исследователей из Онкоцентра имени Сидни Киммела в Университете Джонса Хопкинса [10]. ДНК в теле постоянно ремонтируется с помощью инструментов для «репарации ошибочно спаренных нуклеотидов». Эта группа исследователей обратила внимание на гены репарации ошибочно спаренных нуклеотидов, которые кодируют систему, используемую телом для распознавания и ремонта испорченной ДНК, они либо присутствуют, либо нет. Выяснили, что вне зависимости от типа рака опухоли, у которых эта система не работает, с большей вероятностью реагируют на лекарство, блокирующее PD-1 и снимающее с тормозов иммунную систему, чем те, у которых репарация работает нормально. Иными словами, чем хуже клетки опухоли умеют ремонтировать ДНК, тем лучше пациенту помогает лечение. Иммунотерапия, скорее всего, не сможет лечить рак в одиночку: ее будут использовать в сочетании с другими методами, в том числе химиотерапией, радиационной терапией и молекулярно-таргетированными лекарствами. Тем не менее она станет незаменимым инструментом, который будет даже еще сильнее благодаря дополнительному «оружию».
Некоторые пациенты, проходившие иммунотерапию, умерли от осложнений, вызванных неудержимой иммунной системой, которая вместе с раком начала атаковать здоровые, жизненно необходимые ткани и органы.
Одно из удивительных открытий, связанных с иммунотерапией, состоит в том, что многие люди, которые ее попробовали, говорили, что чувствуют себя лучше, несмотря на то что рак никуда не делся и даже в некоторых случаях рос. Но это проблема моей специальности. Единственный измеримый параметр успеха – уменьшение опухоли. Замедление ее роста, улучшение самочувствия или продление жизни дальше ожидаемого срока в онкологии обычно не считается «успехом».
Если вы придете ко мне с 5-сантиметровой раковой опухолью, я пропишу вам лечение, и через несколько месяцев ваша опухоль увеличится до 7 сантиметров, подействовало ли лечение? Может быть, без лечения опухоль была бы уже размером 15 сантиметров? По большей части, пробуя новые лекарства, замедляющие или останавливающие рак, и врачи, и пациенты двигаются на ощупь. В любом рандомизированном клиническом испытании лекарство, возможно, поможет группе пациентов в целом прожить дольше, но очень трудно определить, что оно делает в каждом конкретном случае. Если вы, например, сможете спокойно прожить два года, принимая лекарство X, не все ли вам равно, насколько у вас большая опухоль, если побочные эффекты вполне терпимы, а чувствуете вы себя хорошо? Ни один пациент мне еще не говорил чего-либо вроде «Лучше бы я умер в прошлом году». Даже самые больные пациенты не жалеют, что прожили дольше, чем ожидалось. Они готовы практически на все, чтобы прожить один лишний день, и часто готовы на любые, даже самые абсурдные с виду эксперименты. Проще говоря, они готовы идти на риск вместе со мной в нашей общей доблестной битве.
