Взлом кода и генов
Хоан Массаге Соле – директор Института Слоуна-Кеттеринга и председатель Программы биологии и генетики рака в Мемориальном онкологическом центре имени Слоуна-Кеттеринга. Я восхищаюсь им за тот вклад, что он сделал в мою отрасль – онкологию. Его работа – живое доказательство того, что радикальные перемены в лечении рака, которые продлят жизнь миллионам людей, возможны, ибо сейчас они готовятся в лабораториях по всему миру. Массаге называют «непреднамеренным ученым»; он даже не думал, что останется в Америке, когда прилетел из родной Испании в 1979 году, чтобы отработать два года постдокторантуры в Университете Брауна [14]. Но через два года он решил не возвращаться домой, где, скорее всего, стал бы работать вместе с родителями-фармацевтами в семейной аптеке. Вместо этого он решил заняться научной деятельностью в стране, которой нравился его неукротимый дух и яростная целеустремленность.
И эта настойчивость оправдалась. Он вошел в историю как человек, который сумел понять код сигнального пути TGF-бета (трансформирующего ростового фактора бета) – сложнейшего, тщательно регулируемого «разговора» молекул, с помощью которого клетки говорят друг дружке, что нужно перестать размножаться. Поскольку рак – это болезнь безумного клеточного копирования, когда клетки забывают, как перестать размножаться, Массаге понял, что нашел что-то очень важное, когда начал изучать этот важнейший «разговор».
Ростовые факторы – это биологические «вестники», которых клетки выпускают в межклеточное пространство. Потом эти химические курьеры отправляются к ближайшим клеткам и передают послание, прицепляясь к «двери» на поверхности клетки, которая называется рецептором. Но это лишь начало длинного каскада событий, за время которого послание передается ряду различных участников цепочки, и в конце концов настает кульминация – послание вызывает нужный эффект или результат. В течение долгого времени мы мало знали о TGF-бета, его послании, рецепторе и о том, что происходит после передачи послания. Все было настолько сложно, что даже ученые, постоянно работавшие в отрасли, не хотели тратить время и силы на исследование. К счастью, Массаге посвятил большую часть своей профессиональной карьеры конкретно этой «телеграмме», хотя даже этого он делать не намеревался. В один прекрасный момент он просто обнаружил, что TGF-бета ему невероятно интересен и он хочет докопаться до истины. По его словам, TGF-бета и все, что с ним связано, стало для него «игровой площадкой».
TGF-бета – белок, выделяемый клетками. У него много различных функций, но по большей части он контролирует клеточное размножение и дифференциацию – диктует, когда клеткам можно размножаться и чем они станут, когда вырастут. Он играет важную роль не только в развитии рака, но и важен для иммунитета в целом и целого спектра болезней – от сравнительно нетяжелых, вроде астмы и диабета, до тяжелейших – сердечно-сосудистых заболеваний, болезни Паркинсона, рассеянного склероза и СПИДа. В нормальных клетках TGF-бета в определенный момент останавливает клеточный цикл, отправляя сообщение по своему сигнальному пути: перестать размножаться, начать дифференциацию или запустить запрограммированный механизм клеточного самоубийства (апоптоз). Но вот когда клетка становится раковой, определенные части сигнального пути TGF-бета меняются и белок больше не контролирует клетку. После этого раковые клетки словно срывает с тормозов, и они начинают размножаться и размножаться.
Массаге не только рассказал нам историю TGF-бета, но еще и неустанно трудился над другой загадкой, занимающей умы ученых не одно столетие: метастаз, процесс, при котором раковые клетки покидают опухоль, в которой зародились, добираются до далеких тканей и вторгаются в них. С Массаге по этим вопросам сотрудничал один из моих наставников, доктор Ларри Нортон, онколог, специализирующийся на раке груди и тоже работающий в Мемориальном онкологическом центре имени Слоуна-Кеттеринга. Совместная работа великолепных биолога Массаге и клинициста Нортона помогла узнать много нового и неожиданного об анатомии рака и его изобретательности в захвате тела.
О метастазе знали еще в Древнем Египте. Происходит это слово от греческого глагола methistanai, означающего «изменение». В конце XVI века слово «метастаз» приобрело переносный смысл: «быстрый переход от одной точки в другую». Собственно, в этом и есть главный смысл метастаза. Это по-прежнему самая большая и страшная проблема при лечении рака. Если бы не метастазы, рак был бы совсем другим: вам бы просто удаляли опухоль, как удаляют больной зуб или заусенец, и отправляли домой. Химиотерапия и радиотерапия после операции нужны именно для профилактики и лечения метастазов.
Изучать процесс метастаза не так легко, как могло бы показаться. Клетки не слишком эффективны в метастазе, так что найти ключевые клетки, контролирующие процесс, очень трудно. Исходная опухоль каждый день выбрасывает в кровеносную систему миллионы клеток, но не все эти клетки умеют метастатировать. Если человек умирает от метастазирования рака, то метастазов у него не миллионы. Массаге и Нортон сделали мышам инъекции клеток, взятых из опухоли женщины, умершей от рака груди. Эти мыши были специально модифицированы таким образом, чтобы ослабить их иммунную систему, которая не заметила бы чужеродные клетки и позволила раку разрастаться. Затем Массаге и Нортон собрали клетки, которые перебрались в кости – именно там любят укореняться клетки, ушедшие из рака груди. Затем ученые взяли клетки рака груди, которые метастазировали в кости мышей, и сделали инъекции из этих клеток другой группе мышей. Опухоли костей у второй группы мышей развились вдвое быстрее, чем ожидалось. Это означало, что Массаге и Нортон сумели изолировать клеточных «негодяев» – клетки, которые контролировали процесс метастаза.
Работа Массаге и Нортона открыла множество новых фактов об этих «злодеях». Мы когда-то думали, что клетки либо рождаются со способностью метастатировать, либо приобретают ее позже, но теперь знаем, что клетки и рождаются с этой способностью, и приобретают ее. Раковые клетки, которые покидают исходную опухоль и становятся «семенами» новых опухолей в другом месте тела, не обязательно остаются в новом обиталище. Сейчас мы знаем, что самые изобретательные из циркулирующих опухолевых клеток могут не только покидать опухоль и метастатировать, но и возвращаться в исходную опухоль – этот процесс называется «самоосеменением». Массаге и Нортон провели эксперимент на мыши: в одну молочную железу ввели клетки рака груди, окрашенные в зеленый цвет, в другую – неокрашенные. Через шестьдесят дней зеленые клетки нашли уже в обеих молочных железах. Эти раковые клетки похожи на разведчиков; они, возможно, приносят опухоли важные послания о состоянии организма пациента, когда возвращаются.
Открытие, что клетки опухолей плавают в нашей крови, проложили дорогу жидкостным биопсиям: минимально инвазивным анализам крови, с помощью которых можно найти раковые клетки или ДНК, выброшенные опухолью в кровь. Так что вместо того, чтобы отрезать образцы ткани от самой опухоли, как при традиционной биопсии, врачи просто берут кровь у почти всех больных метастазным раком и выделяют раковые клетки. Эти клетки можно подвергать такому же молекулярному профилированию, как и вышеописанные образцы из парафиновых блоков. Такую процедуру, конечно, пациенты переносят намного легче, но, что еще важнее, с помощью анализа крови можно постоянно отслеживать молекулярные изменения рака. Подобная технология поможет нам опережать на шаг любой рак, который выпустил «разведчиков» в далекий жизненно важный орган, и при обнаружении тут же менять метод лечения.
Массаге и его команда также обнаружили, что многие гены, делающие метастаз возможным, работают вместе. Если активны всего один или два из них, то главная цель – распространение рака – не достигается. В 2003 году Массаге открыл сочетание генов в клетках рака груди, которые заставляют их переходить на кости. Затем в 2007 году он опубликовал данные о четырех генах, которые контролируют рост кровеносных сосудов и, скорее всего, представляют огромную важность для перехода рака груди в легкие. Эксперименты на мышах показали, что если эти гены отключать поодиночке, то способность раковых клеток закрепляться и размножаться в легких уменьшается, а если деактивировать их все разом, то опухоль, по сути, умирает. Кроме того, его команда обнаружила, что некоторые микроРНК – маленькие молекулы РНК в клетках, которые подавляют функции генов, – в некоторых метастазных клетках встречаются очень редко. Это опять-таки говорит о том, что клетка по какой-то причине сорвалась с тормозов. Добавление микроРНК-«тормозов» обратно в клетки отключает гены, участвующие в копировании и передвижении клеток. Иными словами, микроРНК нейтрализуют способность «плохих» клеток распространяться.
Возможно, самым поразительным открытием стало то, что лекарства, которые отключают гены и останавливают их работу (и, соответственно, рост рака), на момент публикации работы Массаге уже производились. Причем некоторые из этих лекарств разрабатывались для лечения совершенно других болезней и никогда не использовались для борьбы с раком! Одно из таких лекарств – целекоксиб (целебрекс), нестероидное противовоспалительное средство, которое первоначально было одобрено для борьбы с болью и воспалениями, часто случающимися при артритах. В другом независимом исследовании, опубликованном в 2015 году, ученые обнаружили, что распространенное, хорошо известное средство от болезней сердца под названием бета-блокатор (оно действует на рецепторный белок в сердечной мышце, блокируя воздействие гормона стресса эпинефрина) увеличивает выживаемость пациенток с раком яичника [15]. Эти открытия лишь усиливают мою веру в то, что, возможно, мы уже разработали лекарства, способные справиться с подавляющим большинством болезней, в том числе и раком.
Массаге и Нортон – не единственные, кто срывают с рака покров таинственности и деконструируют гены, чтобы найти способ борьбы с ним. Сейчас известно, насколько сильно рак подвержен влиянию лекарств и даже человеческой физиологии, так что не стоит и удивляться, что ученые придумывают такие способы уничтожения рака, которые даже представить себе нельзя было, когда я только пошел в медицинский колледж. Биологи и клиницисты в Центре имени Слоуна-Кеттеринга – среди тех бесчисленных исследователей, что собирают огромные объемы новых данных для «Удачных годов». Эти целеустремленные люди будут и дальше задавать неудобные вопросы и исследовать области биологии, которые не решались трогать врачи.
