8.3.4. Качество жизни как критерий эффективности лечения химерными моноклональными антителами к ФНО ? больных ювенильным артритом
Угроза инвалидизации больных ювенильным артритом определяет необходимость разработки и внедрения новых терапевтических технологий. Успехи в генной инженерии позволили синтезировать моноклональные антитела к фактору некроза опухоли ФНО ?, который является центральным звеном патологического процесса при ревматоидном артрите (Beutler В., 1999; Насонов Е. Л., 2000). Одним из первых ингибиторов ФНО ?, который стал широко применяться в ревматологической практике у взрослых больных ревматоидным артритом, является инфликсимаб (Olsen N.J., Stein С. М, 2004).
По данным клинических испытаний, у взрослых больных ревматоидным артритом и немногочисленных исследований у детей с ювенильным идиопатическим артритом инфликсимаб оказывает быстрый выраженный терапевтический эффект, а также тормозит прогрессирование анатомической деструкции суставов (Pavelka К., Gatterova J., Tegzova D. et al., 2007; Алексеева E. И., Бзарова T. М., Валиева С. И. и др., 2008; Алексеева Е. И., Алексеева А. М., Валиева С. И. и др., 2008; Takeuchi Т., Yamanaka Н., Inoue Е. et al., 2008; Smolen J. S., Han C., van der Heijde D. M. et al, 2009).
Внедрение в ревматологическую практику биологических агентов, влияющих не только на симптомы болезни, но и на процессы костно-хрящевой деструкции, делает актуальным анализ их эффективности не только по динамике показателей активности болезни, но и по их влиянию на качество жизни пациентов.
Показано, что инфликсимаб не только снижает воспалительную активность ревматоидного процесса и тормозит прогрессирование деструктивных изменений хрящевой и костной ткани суставов у взрослых больных ревматоидным артритом, но и значимо повышает их качество жизни (Durez R, Nzeusseu Toukap A., Lauwerys В. R. et al., 2004; Kobelt G., Eberhardt K., Geborek R, 2004; Lyseng-Williamson K. A., Foster R. H. et al., 2004; Quinn M. A., Conaghan R G., O’Connor et al., 2005; Allaart C.F., Breedveld F. C., Dijkmans B.A. et al., 2007; ScaliJ.J., Visentini S., Salomon J. et al., 2007; Strand V., Singh J. A., 2008). Исследований влияния препарата на качество жизни детей с ЮА до настоящего времени не проводилось.
В исследование оценки эффективности инфликсимаба было включено 265 детей в возрасте от 2 до 18 лет, из них – 97 больных различными вариантами ювенильного артрита (ЮА) (68 девочек, 29 мальчиков), и 168 здоровых детей, относящихся к I группе здоровья (62 мальчика и 106 девочек), а также их родители. Исследование проводилось в ревматологическом отделении НЦЗД РАМН (зав. отделением – д.м.н., профессор Е. И. Алексеева).
К моменту назначения инфликсимаба абсолютное большинство детей (93) лечились метотрексатом, из них: у 70 детей проводилась монотерапия метотрексатом, у 6 – в сочетании с оральными глюкокортикоидами, у 10 – в комбинации с циклоспорином, у 7 – с циклоспорином и глюкокортикоидами для перорального приема. Сульфасалазином лечилось 3 детей, лефлуномидом – 1 ребенок. Средняя продолжительность иммуносупрессивной терапии составила 2,2 (0,6; 5,3) г.
Таким образом, все дети с ЮА до назначения инфликсимаба получали стандартную терапию иммунодепрессантами и сами являлись группой сравнения для сравнительной оценки влияния лечения инфликсимабом и иммунодепрессантов на качество жизни детей с ювенильным артритом.
Основанием для назначения биологического препарата блокатора ФНО ? – инфликсимаба стала неэффективность проводимой терапии, рецидивирование и прогрессирование суставного синдрома, высокие лабораторные показатели активности болезни, нарастание функциональной недостаточности суставов, ранний возраст, необходимость эффективного терапевтического воздействия для предотвращения инвалидизации пациентов. Препарат назначался с согласия этического и формулярного комитетов, ученого совета Научного центра здоровья детей РАМН и при наличии информированного согласия родителей пациентов. Инфликсимаб в дозе 6,57 ± 2,3 мг/кг массы тела на одно введение вводился внутривенно в условиях ревматологического стационара по следующей схеме: инфузии на 0-й, 2-й, 6-й неделе и далее – через каждые 8 недель.
Сравнительный анализ влияния терапии инфликсимабом на качество жизни детей с ЮА в сравнении со стандартной иммуносупрессивной терапией проводился через 1,5 месяца от начала лечения и далее каждые 3 месяца. Девять инфузий инфликсимаба проведено 65 детям (1 год наблюдения), 14 введений – 36 больным (2 года наблюдения). У 30 детей, включенных в исследование, инфликсимаб был отменен. Основными причинами отмены инфликсимаба были тяжелые аллергические реакции и резистентность к терапии. Через год минимальный кумулятивный процент больных, продолживших лечение инфликсимабом был в группе с системным вариантом ювенильного артрита – 32 %, средний (86 %) – в группе с полиартритом, и самый высокий – с олигоартритом и юношеским анкилозирующим спондилоартритом – по 91 %. Через 2 года кумулятивный процент больных всеми вариантами ювенильного артрита, продолживших терапию ингибитором ФНО ?, составил 62 %, из них самым низким оставался у детей с системным вариантом ЮА – 18 %, средним (63 %) – у детей с полиартритом и высоким (78 и 79 %) – у детей с олигоартритом и юношеским анкилозируюгцим спондилоартритом, соответственно. Таким образом, инфликсимаб был отменен в связи с развитием вторичной неэффективности и тяжелыми побочными реакциями у большинства детей с системным вариантом ювенильного артрита – 12 (80 %), у 10 (32 %) детей – с полиартритом, у 6 (16 %) – с олигоартритом и лишь у 2 (14 %) – с юношеским анкилозирующим спондилоартритом. Отмена инфликсимаба являлась критерием исключения больных из исследования.
Оценка индекса функциональной недостаточности (ФН) проводилась с помощью родительской версии специального опросника CHAQ (the Childhood Health Assessment Quesnionnaire). Индекс ФН <1,5 соответствовал минимальным и умеренным функциональным нарушениям, индекс ФН > 1,5 – выраженным.
Оценка качества жизни проводилась с помощью детских и родительских версий общего опросника Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL) Generic Core Scale и специального опросника Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL) Rheumatology Module.
В данном исследовании не удалось оценить ролевое функционирование по общему опроснику, так как в связи с тяжестью заболевания большинство детей не посещали детские дошкольные учреждения и школу.
Статистическая обработка данных проводилась с использованием программы Statistica 6.1. В связи с тем, что значения большинства исследованных показателей не подчинялись нормальному распределению, параметрические методы статистического анализа не применялись. Для описания данных использовались 50-й процентиль или медиана (Me), а также 25-й и 75-й процентили. Достоверность различий количественных показателей между двумя независимыми группами оценивалась по критерию Манна – Уитни, между двумя зависимыми группами по Уилкоксону.
Несмотря на длительное лечение иммунодепрессантами, нарушение функции суставов было выявлено у всех больных. Функциональная недостаточность суставов была разной степени выраженности: у 39 детей (40,2 %) функциональная недостаточность суставов была выраженной (индекс ФН > 1,5), у 58 (59,8 %) – умеренной и минимальной (индекс ФН < 1,5). Статистически достоверное уменьшение индекса функциональной недостаточности, выраженности боли и улучшение состояния здоровья наблюдалось уже через 1,5 месяца после начала лечения инфликсимабом (р < 0,001) (рис. 8.8).
Рисунок 8.8.
Примечание.* – р < 0,001 – статистически значимое отличие по сравнению со значением показателей до лечения инфликсимабом.
Индекс ФН уменьшился более чем в 2 раза – с 1,3 (1; 2) до 0,5 (0,3; 0,9), интенсивность болевого синдрома в 3 раза – с 7,5 (5,8; 8,8) до 2,2 (1; 3,5) см, показатель активности болезни по визуальной аналоговой шкале – с 7,8 (6,7; 8,5) до 4 (3; 5) см. В течение года указанные показатели продолжали уменьшаться. На протяжении второго года терапии инфликсимабом показатели опросника CHAQ практически не изменялись, сохранялись низкие значения индекса ФН, оценки боли и активности болезни (рис. 8.8.).
До начала лечения инфликсимабом показатели качества жизни в условиях стандартной иммуносупрессивной терапии по шкале физического функционирования опросника PedsQL Generic Core Scale были низкими: 34,4 (21,9; 50) и 31,3 баллов (18,8; 40,6), по мнению детей и родителей, соответственно (рис. 8.9.). Однако уже через 6 недель после начала терапии ингибитором ФНО ? достоверно повысилась физическая активность пациентов по детской и родительской формам опросника (р < 0,001) и составила 68,8 (65,3; 78,2) и 70 баллов (62,2; 84,4). Статистически значимое улучшение качества жизни по шкале физического функционирования было достигнуто также через 3, 6 и 9 месяцев после начала лечения инфликсимабом. На втором году наблюдения балл качества жизни достоверно не изменялся и оставался таким же высоким (рис. 8.9.).
Рисунок 8.9.
Примечание.
Здесь и далее:
* – р < 0,001 – статистически значимое отличие по сравнению со значением показателей до лечения инфликсимабом;
• – р < 0,001, • • – р < 0,01, • • • – р < 0,05 – статистически значимое отличие балла качества жизни по мнению детей по сравнению со значением показателя по мнению родителей.
Рисунок 8.10.
Терапия иммунодепрессантами также существенно влияла на эмоциональное функционирование детей с ЮА. Показатели качества жизни по соответствующей шкале опросника PedsQL Generic Core Scale до включения больных в исследование оставались низкими (рис. 8.10.). Статистически достоверное улучшение качества жизни по шкале эмоционального функционирования наблюдалось уже через 1,5 месяца после начала терапии инфликсимабом в сравнении с аналогичными показателями в условиях стандартной иммуносупрессивной терапии (р < 0,001). По мнению детей, эмоциональный фон повысился с 40 (32,7; 50) до 55 баллов (55; 70), по мнению родителей – с 31,3 (23,5; 45) до 55 баллов (50; 65). Через год после начала лечения инфликсимабом показатель качества жизни по шкале эмоционального функционирования по детским формам опросника повысился до 75 (65: 80) и по родительским формам – до 70 баллов (65: 75) (рис. 8.10.).
Рисунок 8.11.
У больных ЮА, включенных в исследование, также страдало социальное функционирование, о чем свидетельствуют низкие показатели качества жизни по соответствующей шкале до назначения инфликсимаба: 45 (34,4; 55) и 37,5 баллов (25; 45) по мнению детей и родителей, соответственно (рис. 8.11.). Уже через 6 недель после начала антиФНО терапии достоверно повысилась социальная адаптация детей по детской и родительской формам опросника (р < 0,001) и составила 65 (55; 75) и 60 баллов (50; 75). Через год наблюдения показатели качества жизни по данной шкале, по мнению детей, составили 80 (75; 85) и, по мнению родителей, – 70 баллов (65; 80). На втором году наблюдения балл качества жизни по шкале социального функционирования достоверно не изменялся и оставался таким же высоким (рис. 8.11.).
Анализ качества жизни больных ЮА в условиях иммуносупрессивной терапии показал, что значение суммарного балла качества жизни было низким (рис. 8.12.). Терапия инфликсимабом обеспечила статистически достоверное повышение суммарного балла качества жизни уже через 1,5 месяца после начала инфузий (р < 0,001). По мнению детей, суммарный балл повысился с 43,6 (34; 50) до 62,9 баллов (56,9; 73,5), по мнению родителей – с 39,9 (23,7; 45) до 64,2 баллов (54,2; 73,1). Через год после начала терапии инфликсимабом суммарный балл качества жизни повысился и по детским формам опросника до 81,8 баллов (74,8; 86,7), и по родительским формам – до 76,3 (70,6; 81,7). На втором году наблюдения сохранялись высокие значения суммарного балла качества жизни по двум формам опросника (рис. 8.12.).
Рисунок 8.12.
Несмотря на лечение иммунодепрессантами, у всех пациентов сохранялся выраженный болевой синдром и длительная утренняя скованность. Об этом свидетельствуют низкие значения балла качества жизни по опроснику PedsQL Rheumatology Module: 32,6 (12,5; 45), по мнению детей, и 25 (6,3; 35), по мнению их родителей (рис. 8.13.). Уменьшение выраженности артралгий и миалгий у обследованных пациентов наблюдалось уже через 1,5 месяца после начала лечения ингибитором ФНО ? (р < 0,001). Достоверное повышение показателей качества жизни по шкале «Боль» наблюдалось через 3 и 6 месяцев лечения инфликсимабом (р < 0,001). Анализ качества жизни показал, что уже со второго полугодия терапии инфликсимабом по мнению детей и родителей медиана была равна 100, что свидетельствует об отсутствии болевого синдрома как в дневное, так и в ночное время у большинства детей с ювенильным артритом (рис. 8.13.).
Рисунок 8.13.
До включения в исследование обращало внимание значительное ограничение ежедневных действий у больных Ю А, длительно лечившихся иммунодепрессантами. Об этом свидетельствует низкие показатели качества жизни по шкале, оценивающей ежедневные действия (рис. 8.14.).
Рисунок 8.14.
Уже через 1,5 месяца антиФНО терапии балл качества жизни по этой шкале повысился в 2 раза (р < 0,001). А через полгода – медиана и верхний квартиль по данным опроса детей и родителей были равны 100, что свидетельствовало об отсутствии затруднений при выполнении повседневных действий (рис. 8.14.).
Несмотря на то, что в большинстве своем путь введения иммунодепрессантов был пероральный или подкожный (1 раз в неделю), по шкале «Лечение» у подавляющего большинства больных показатели качества жизни были низкими. Это свидетельствовало о страхе перед обследованием, визитом к врачу и т. д. (рис. 8.15.). Несмотря на инвазивный метод введения инфликсимаба (внутривенные инфузии), уже через 1,5 месяца от начала терапии ингибитором ФНО ? у детей достоверно уменьшился страх перед очередным обследованием, медицинскими манипуляциями, визитом к врачу (р < 0,001) (рис. 8.15.). Однако медиана качества жизни по шкале «Лечение» оставалась ниже 80, по мнению детей, и ниже 60, по мнению родителей, на протяжении двух лет терапии, что свидетельствует об отрицательном влиянии лечебно-диагностического процесса на качество жизни детей.
Рисунок 8.15.
До начала лечения инфликсимабом в условиях стандартной иммуносу-прессивной терапии дети беспокоились о возможных побочных явлениях препаратов и их эффективности, об этом свидетельствуют низкие баллы качества жизни по шкале «Беспокойство». Однако через 1,5, 3 и 6 месяцев от начала антиФНО терапии выявлено достоверное повышение показателей качества жизни по шкале «Беспокойство». По мнению детей, через полгода от начала лечения ингибитором ФНО ? беспокойство уменьшилось, а балл качества жизни по данной шкале увеличился с 45 (35; 55) до 65,5 (59,15; 70), по мнению родителей – с 35 (30; 50) до 60 (55; 65) (рис. 8.16.).
Рисунок 8.16.
Несмотря на длительную иммуносупрессивную терапию у детей отмечались трудности в общении, балл качества жизни соответствовал 55 (44; 60) и 50 (33; 55), по мнению детей и родителей (рис. 8.17.). Вместе с тем, уже через 6 недель терапии инфликсимабом балл по этой шкале достоверно повысился согласно детской и родительской формам опросника (р < 0,001) и составил 65 (58; 75) и 60 (50; 65), соответственно. Через год наблюдения показатели качества жизни по данной шкале, по мнению детей, составили 75 (65; 90) и, по мнению родителей, – 70 (65; 95). На втором году наблюдения балл качества жизни по шкале «Общение» достоверно не изменялся и оставался таким же высоким (рис. 8.17.).
Рисунок 8.17.
До назначения инфликсимаба параметры качества жизни детей с ЮА по всем шкалам опросника PedsQL Generic Core Scale были достоверно ниже по сравнению с таковыми у здоровых детей (р < 0,001) по данным опроса детей и их родителей (рис. 8.18, 8.19).
Через год от начала терапии инфликсимабом качество жизни больных ЮА достоверно не отличалось от качества жизни здоровых сверстников по шкале физического функционирования и суммарному баллу качества жизни. Вместе с тем, по шкале социального функционирования (р < 0,01), по мнению детей, и по шкалам эмоционального и социального функционирования (р < 0,001), по мнению родителей, качество жизни детей, страдающих ЮА, по-прежнему, было достоверно ниже аналогичных показателей здоровых детей (рис. 8.18., 8.19.).
Таким образом, результаты проведенного исследования показали, что лечение химерными моноклональными антителами к ФНО ? – инфликсимабом оказывает быстрое положительное влияние на качество жизни детей с длительным инвалидизирующим течением ювенильного артрита, рефрактерном к стандартной терапии иммунодепрессантами. Уже через 1,5 месяца после начала введения инфликсимаба у 98 % больных достоверно повысилось качество жизни.
Рисунок 8.18.
Рисунок 8.19.
Через год после начала лечения инфликсимабом качество жизни детей с ювенильным артритом по шкале физического функционирования достоверно не отличалось от качества жизни здоровых сверстников. Восстановление физического функционирования больных является следствием модифицирующего влияния инфликсимаба на течение ювенильного артрита, которое позволяет остановить прогрессирование заболевания, развитие тяжелой инвалидности в раннем возрасте и оптимизировать прогноз заболевания. Однако преимущественное влияние ингибитора ФНО ? на качество жизни по шкале физического функционирования свидетельствует о необходимости проведения комплексной противоревматической терапии, включающей не только лекарственное лечение, но и организацию детской ревматологической школы, которая позволит улучшить комплаентность, социальную и профессиональную адаптацию пациентов, повысить качество жизни детей с ювенильным артритом.
