4.2. Комбинированное и комплексное лечение рака легкого

4.2. Комбинированное и комплексное лечение рака легкого

Большинство больных раком легкого к моменту установления диагноза являются неоперабельными вследствие значительного распространения опухолевого процесса или наличия тяжелых сопутствующих заболеваний. В связи с этим консервативная терапия приобретает особенно важное значение. В 30 % случаев у больных старше 60 лет, у которых опухоль признается резектабельной, имеются тяжелые сопутствующие заболевания, причем каждый четвертый из них старше 70 лет. Поэтому вероятность «функциональной неоперабельности» у них достаточно велика. По мнению А. Х. Трахтерберга и В. И. Чиссова (2000), абсолютными противопоказаниями к выполнению оперативного вмешательства при раке легкого могут быть только тяжелые сопутствующие заболевания, а также показатели функции дыхания и сердечно-сосудистой системы, которые по своей тяжести (после соответствующего лечения) и прогноза для жизни конкурируют с раком легкого.

Несмотря на существенно возросший успех хирургической техники, улучшение предоперационной диагностики, анестезиологического обеспечения, интенсивной терапии, оперативное вмешательство удается выполнить из общего числа больных раком легкого не более чем у 20 % (Давыдов М. И., Полоцкий Б. Е., 2003).

Особенно немелкоклеточный рак легкого малочувствителен к существующим консервативным – лекарственному и лучевому методам лечения. С помощью лучевой терапии удается добиться излечения лишь у 7 – 12 % больных.

4.2.1. Лучевое лечение рака легкого

Лучевое лечение рака легкого может проводиться как компонент радикального комбинированного или комплексного лечения, а также как паллиативное (в самостоятельном плане или в сочетании с химиотерапией).

Лучевая терапия рака легкого осуществляется по радикальной программе или с паллиативной целью. Такой способ лечения предусматривает получение длительного и стойкого эффекта в результате гибели всей опухоли в облучаемом объеме, тогда как задача паллиативного облучения – лишь частичное ее разрушение.

Показания к лучевой терапии рака легкого по радикальной программе:

1) центральный рак легкого I – IIIА стадии у больных, функционально неоперабельных или отказавшихся от оперативного лечения;

2) периферический рак легкого I – IIIА стадии у больных, которым операция противопоказана или которые отказались от нее.

При лучевой терапии рака легкого используют следующие методики облучения:

1) режим классического фракционирования по 1,8 – 2,5 Гр ежедневно 5 – 6 раз в неделю до суммарной дозы 60 Гр;

2) варианты динамического фракционирования по 4 Гр в течение 3 дней, далее по 2 Гр, ежедневно 5 раз в неделю до СОД 30 Гр за каждую половину расщепленного курса с интервалом между курсами 10 – 14 дней;

3) режим гиперфракционирования по 1,2 Гр, которые проводят с интервалом 4 – 5 часов, что позволяет увеличить СОД до 62 – 68 Гр;

4) лучевая терапия по схеме CHART (непрерывная, гиперфракционированная, ускоренная радиационная терапия по 1,5 Гр, три раза в день с минимальным интервалом между фракциями 6 часов, СОД 54 Гр, за 12 дней).

При проведении лучевого лечения рака легкого СОД должен быть не менее 60 – 70 Гр (эта доза СОД, необходимая для разрушения первичной опухоли, колеблется от 60 до 80 Гр, при плоскоклеточном раке она обычно составляет 60 – 70 Гр, при железистом – 70 – 80 Гр).

Эндобронхиальная брахитерапия. При данной методике в пораженный бронх во время бронхоскопии вводится зонд, через который, в специальном помещении, используя высокодозный источник иридия, осуществляется облучение перибронхиальной опухоли. Метод может использоваться для обработки малых эндобронхиальных опухолей, особенно у пациентов с недостаточной функцией легкого, как локальный «буст» в дополнение к наружному облучению при больших опухолях, или с симптоматической целью для улучшения проходимости бронха. В исследованиях M. Satio, A. Yokoyama, Y. Kurita [et al.] (2000) авторы сочетали внешнее облучение в дозе 40 Гр и эндобронхиальную брахитерапию в дозе 25 Гр. Непосредственный эффект излечения отмечен в 93,7 % случаев, пятилетняя выживаемость составила 72 % (см. Интерстициальная брахитерапия).

Конформальная лучевая терапия (3D-CRT). В основе этого метода лежит очень старая концепция, согласно которой с увеличением физической дозы будет уничтожаться большее количество опухолевых (клоногенных) клеток. Однако это возможно, если увеличение дозы ограничено опухолью, при защите нормальных тканей. Методика конформальной лучевой терапии отвечает этим критериям, и интерес к этой методике был возобновлен после развития и внедрения способов отображения, компьютерных средств и радиотерапевтического оборудования. Разработанные системы планирования лучевой терапии – трехмерное представление об объеме опухоли, который нужно обработать, и объеме нормальных тканей, которые будут сэкономлены, и дают возможность вычислить дозы облучения в каждом из этих объемов. Кроме того, для осуществления этой методики необходимо использование линейных ускорителей, оборудованных коллиматором «мультилиф», делающие возможным изменение размеров и формы поля в течение сеансов облучения. При данной методике облучения используется стандартный режим по 1,6 – 2 Гр, за 5 недель суммарно 80 Гр.

При радикальном лечении немелкоклеточного рака, кроме первичной опухоли, в объем облучения включают бронхопульмональные узлы, узлы корня легкого на стороне поражения, верхние и нижние трахеопульмональные, паратрахеальные лимфатические узлы с обеих сторон независимо от наличия или отсутствия клинически определяемых метастазов. Радикальная программа облучения при низкодифференцированном раке легкого предусматривает профилактическое облучение надключичных областей с целью разрушения субклинических метастазов. В случае обтурации опухолью одного из центральных бронхов, при ателектазе с клиническими проявлениями пневмонита объем облучения может быть ограничен зоной обтурированного бронха тремя фракциями облучения. После восстановления проходимости бронха объем увеличивают в зависимости от задач планируемого облучения. При периферическом раке в случае значительной проекционной удаленности очага от корня легкого целесообразно проводить облучение двух объемов, при этом «дорожку» к корню необходимо включать в один из объемов облучения. Указанный объем облучения обычно сохраняется до подведения дозы 40 – 50 Гр, а затем его уменьшают и дальнейшему облучению прицельно подвергают первичную опухоль и клинически определяемые метастатические зоны регионального лимфатического коллектора.

Показания к лучевой терапии по паллиативной программе (СОД не менее 45 – 50 Гр):

1) центральный или периферический рак легкого с метастазами во всех группах лимфатических узлов средостения;

2) значительное распространение опухоли на грудную стенку, сдавление магистральных сосудов средостения, прорастание в перикард, диафрагму;

3) метастазы в надключичные лимфатические узлы;

4) рецидив или солитарные метастазы в легком;

5) состояние после пробной торакотомии, обусловленной прорастанием опухоли в перикард, обширным распространением по клетчатке средостения. Часто в процессе лучевой терапии наступает выраженная регрессия опухоли, поэтому при хорошем общем состоянии больного можно изменить план лечения и провести лучевую терапию по радикальной программе.

Объем облучения при паллиативной лучевой терапии ограничивается зонами клинического распространения процесса.

Противопоказания к лучевой терапии рака легкого:

1) тяжелое общее состояние больного с выраженными явлениями интоксикации;

2) распад первичной опухоли с обильным кровохарканьем или кровотечением;

3) специфический плеврит;

4) множественные метастазы;

5) обширное прорастание первичной опухоли или метастазы в магистральные сосуды средостения, пищевод, трахею;

6) активный туберкулез легких;

7) лейкопения (менее 3 ? 10⁹/л) тромбоцитопения (менее 10 ? ? 10⁹/л), анемия;

8) сердечно-легочная недостаточность III степени;

9) хроническая коронарная недостаточность с частыми приступами стенокардии;

10) недавно перенесенный инфаркт миокарда;

11) декомпенсированный сахарный диабет;

12) тяжелые формы печеночной и почечной недостаточности.

Эндотрахеобронхиальная лучевая терапия. В связи с низкой толерантностью критических органов грудной полости при наружном облучении доза облучения (СОД), как правило, не превышает 60 Гр. Эта доза при высокодифференцированном и умеренно дифференцированном плоскоклеточном раке, аденокарциноме не обеспечивает стойкого локального эффекта и в большинстве случаев проводится с паллиативной целью. Осложненное течение местно распространенного рака (стеноз трахеи и крупных бронхов, наличие асфиксии или пневмонита) препятствует проведению дистанционной лучевой терапии.

Сложен выбор лечения при небольших по распространенности первично-множественного синхронного и метахронного рака бронхов и трахеи, а также при рецидивах заболевания. Это объясняется многообразием клинических ситуаций: состоянием после пневмонэктомии и наличием опухоли в бронхах, что влечет за собой необходимость облучения значительного объема легочной ткани; при рецидиве в культе бронха после комбинированного лечения с облучением в СОД 30 – 40 Гр.

Необходим дифференцированный подход к планированию и проведению лучевой терапии у больных, которым выполнена паллиативная операция и у которых выявлена опухоль по линии резекции бронха. В тех случаях, когда отсутствуют внутригрудные метастазы, на всю локорегионарную зону достаточно подвести СОД в 40 – 50 Гр, а на культю бронха – до 70 Гр.

В этих случаях, по мнению А. Х. Трахтенберга и В. И. Чиссова (2000), показано сочетанное лучевое лечение, включающее наружное дистанционное облучение и эндобронхиальную терапию, что позволяет значительно увеличить подводимую дозу к опухоли, без повреждения окружающих нормальных тканей.

В последние годы возможности эндотрахеобронхиальной лучевой терапии значительно расширились благодаря применению эндоскопической и лазерной техники. При выраженном стенозе бронхов и трахеи лазерная деструкция или электродеструкция экзофитной части опухоли, выполненная на первом этапе лечения, обеспечивает восстановление просвета трахеи и бронха, улучшает вентиляцию дистально расположенной легочной ткани, создавая тем самым условия для наружной и эндотрахеобронхиальной лучевой терапии.

Этот вид лучевой терапии относится к категории высоких технологий в лучевой терапии и может применяться как самостоятельный вариант, так и в сочетании с дистанционным наружным облучением.

В зависимости от общего плана лечения величина разовой очаговой дозы составляет 5 – 10 Гр. Режим облучения по 5 Гр – через 3 дня в неделю до СОД 25 – 30 Гр, при режиме 7 – 10 Гр – 1раз в неделю до СОД 28 – 40 Гр. В зависимости от клинической ситуации дистанционное облучение проводят в различных режимах фракционирования до СОД 40 – 60 Гр. Интервал между компонентами сочетанного лучевого лечения составляет в среднем 10 – 20 дней.

Методика проведения включает установку эндобронхостата в пораженном бронхе или трахее под контролем бронхоскопа, фиксацию эндобронхостата. Контроль за положением эндостата, с имитатором источника, осуществляется с помощью электрорентгенограммы, выполняемой в двух проекциях и при бронхоскопии.

Показания к эндотрахеобронхиальной лучевой терапии следующие:

1) резектабельный центральный рак легкого у функционально неоперабельных больных;

2) продолженный рост опухоли и рецидив в бронхах после хирургического, лучевого или комбинированного лечения;

3) наличие опухоли по линии резекции бронха после нерадикальной операции;

4) первично-множественные опухоли бронхов и трахеи; «малые» первичные и рецидивные опухоли бронхов.

Противопоказания: заболевания сердечно-сосудистой системы и сахарный диабет в стадии декомпенсации; выраженная легочная недостаточность вследствие хронических заболеваний легких; активная форма туберкулеза; прорастание опухоли в соседние органы.

По данным литературы, непосредственные результаты лечения эндотрахеобронхиальной терапии хорошие и зависят от дозы внутриполостного облучения. В исследованиях, проведенных M. Peral (1997), после сочетанной лучевой терапии с использованием высоких доз эндобронхиального облучения у больных с местно распространенным немелкоклеточным раком легкого более 1 года прожили 75 % больных, более 2 лет – 58 %. Медиана выживаемости составила 28 мес., без рецидива 1 год прожили 75 % больных.

Благодаря эндотрахеобронхиальной лучевой терапии расширяются показания к радикальному лучевому лечению, в том числе больных с поражением обоих главных бронхов и трахеи, ранее считавшихся инкурабельными.

Интерстициальная брахитерапия. Этот вид терапии пока не нашел широкого применения в клинической практике при раке легкого. Суть метода заключается в интерстициальной имплантации радиоактивных изотопов в опухоль с помощью полых игл, которые вводятся с помощью аппликатора М1СК. Последний позволяет равномерно распределить изотоп в опухоли, а номограмма – вычислить заданную активность, дозу в опухоли и окружающих тканях.

С целью проведения интерстициальной брахитерапии у больных раком легкого применяют следующие изотопы: йод-125, иридий-192 и кобальт-60 с энергией излучения 0,028, 0,38 и 1,25 МэВ соответственно. Период полураспада ¹²⁵I равняется 60 суток, следовательно, через 1 год остается 1,5 % его активности. К недостаткам этого изотопа относится низкая доза радиации и недостаточная глубина проникновения излучения. Излучение иридия-192 показало, что он проникает более глубоко и эффективен до расстояния 1 см от источника при дозе 1000 Гр/сут.

Показанием к интерстициальной брахитерапии является:

1) немелкоклеточный рак легкого I – II стадии, когда интраоперационно необходимый объем резекции не может быть реализован из-за неадекватного остающегося легочного резерва;

2) нерезектабельный рак легкого, установленный во время торакотомии.

Наиболее часто данный метод используется после паллиативных операций, при неполном удалении первичного новообразования, включая рак верхушки легкого — Pancost tumors.

При данной методике в пораженный бронх во время бронхоскопии вводится зонд, через который осуществляется облучение перибронхиальной опухоли при помощи высокодозного источника иридия, который находится в специальном помещении. Метод может использоваться для обработки малых эндобронхиальных опухолей, особенно у пациентов с недостаточной функцией легкого, как локальный «буст» в дополнение к наружному облучению при больших опухолях, или с симптоматической целью для улучшения проходимости бронха. В исследованиях M. Satio, A. Yokoyama, Y. Kurita [et al.] (2000), авторы сочетали внешнее облучение в дозе 40 Гр и эндобронхиальную брахитерапию в дозе 25 Гр. Непосредственный эффект излечения отмечен в 93,7 % случаев, пятилетняя выживаемость составила 72 % (см. Эндобронхиальная брахитерапия).

4.2.2. Хирургическое и лучевое (комбинированное) лечение рака легкого

Лучевую терапию как компонент комбинированного лечения проводят перед или после операции, а также интраоперационно. Теоретически более обоснованным является проведение облучения перед операцией, так как при этом может быть максимально реализован радиобиологический эффект облучения опухоли и регионарных метастазов.

Предоперационная лучевая терапия способствует уменьшению диссеминации опухолевых клеток при хирургических манипуляциях, создает предпосылки для расширения показаний к выполнению органосохраняющих операций. При облучении погибают наиболее чувствительные, достаточно оксигенированные опухолевые клетки, происходит отграничение и уменьшение опухолевой инвазии. В первую очередь погибают наиболее злокачественные пролиферирующие (анаплазированные) клетки, составляющие определенную долю гетерогенной опухолевой популяции даже при высокодифференцированном раке. В результате этого снижаются злокачественный потенциал новообразований и способность сублетального повреждения клеток опухоли к имплантации, что может препятствовать развитию рецидива и метастазов после операции. Регрессия микродиссеминатов опухоли за пределами первичного очага создает более абластичные условия выполнения операции и повышает резектабельность.

До операции используются различные варианты лучевой терапии: при классической методике фракционирования после подведения относительно небольших суммарных доз (2 – 30 Гр) операцию проводят через 2 – 3 недели, при дозах 40 – 50 Гр – через 5 – 6 недель, при интенсивно-концентрированном облучении в суммарной дозе 20 – 30 Гр – в течение 1 недели после облучения, а при интенсивном облучении по методике расщепленного курса в дозе 30 – 35 Гр – через 1 – 2 дня.

При проведении предоперационной лучевой терапии в объем облучения включают первичную опухоль, бронхопульмональные и корневые лимфатические узлы на стороне поражения, верхние и нижние (бифуркационные) трахеобронхиальные и паратрахеальные узлы с обеих сторон независимо от наличия или отсутствия определяемых метастазов.

Большинство лучевых терапевтов при предоперационном облучении используют дистанционную гамма-терапию методикой классического дробления дозы: по 2 Гр ежедневно 5 раз в неделю, до суммарных доз 35 – 60 Гр. При применении больших суммарных доз (50 – 60 Гр) отмечено увеличение показателей резектабельности, однако одновременно резко возрастает частота послеоперационных осложнений и летальность, в связи с чем суммарные дозы снижены до 35 – 40 Гр. В тех случаях, когда операцию производили через 4 – 6 недель после подведения указанных суммарных доз, частота осложнений почти не превышала таковую при хирургическом лечении, при ранних вмешательствах до 7 – 14 дней процент осложнений возрастал.

При использовании данной методики комбинированного лечения отмечена четкая зависимость продолжительности жизни от стадии заболевания и состояния внутригрудных лимфатических узлов. Эффективность хирургического и комбинированного лечения у больных с опухолевым процессом I – III стадии была практически одинаковой. У пациентов с заболеванием III стадии и метастатическим поражением регионарных лимфатических узлов комбинированное лечение имело явное преимущество перед хирургическим. Так, при комбинированном лечении свыше года жили 83 %, три года – 50%и5лет – 37%больных, а при хирургическом соответственно 66, 21 и 11 % (Павлов А. С. [и др.], 1979).

Поскольку в задачи предоперационной лучевой терапии входит не только тотальное разрушение опухоли, но и снижение ее биологического потенциала, подведение суммарных доз 35 – 40 Гр вполне обеспечивает их реализацию, Вместе с тем, после подведения этих доз интервал между завершением облучения и операцией не следует увеличивать до 6 недель, так как из-за репопуляции оставшихся жизнеспособными опухолевых клеток сводится на нет эффект предоперационного облучения.

В последнее десятилетие классическое фракционирование во многих клиниках заменено методикой облучения укрупненными фракциями – интенсивно-концентрированной. Облучение проводят ежедневно в течение 4 – 5 дней, в разовой дозе 4 – 5 Гр, что суммарно составляет 20 – 25 Гр, которые по степени биологического эффекта эквивалентны 32 – 40 Гр при классическом дроблении дозы. Операцию проводят через 1 – 3 дня после завершения лучевой терапии, пока не успели развиться реактивные изменения окружающих тканей.

Предоперационную лучевую терапию большинство больных переносит удовлетворительно, без выраженных местных и общих лучевых реакций, что позволяет у большинства больных выполнить операцию в намеченные сроки. Лучевая терапия не создает дополнительных технических трудностей при выполнении оперативного вмешательства при раке легкого и не отражается на частоте и характере интраоперационных осложнений. По данным А. Х. Трахтенберга [и др.] (1983), в послеоперационном периоде осложнения развились у 22,7 % больных, которым провели хирургическое лечение, и у 33,9 % больных, перенесших комбинированное лечение. По его данным, на первом месте у этих больных были гнойные осложнения в виде бронхиального свища и эмпиемы плевры (при хирургическом лечении у 5,8 %, комбинированном – у 13,8 %), на втором месте – сердечно-сосудистая недостаточность (5,4и8 %)инатретьем – пневмонии (3,9 и 5,8 %). Летальность после хирургического лечения составила 3,1 %, после комбинированного – 8 %.

Применяя аналогичную методику (интенсивно-концентрированного предоперационного облучения), многие исследователи добились статистически достоверного увеличения 5-летней выживаемости больных с плоскоклеточным раком легкого в среднем на 15 %. Так, по данным А. Г. Куницына (1982), после комбинированного лечения более 5 лет прожили 34,3 % больных, после хирургического – 19,7 %. Аналогичные результаты приводит А. С. Барчук (1984) – 39,1 и 25 % соответственно, Г. В. Муравская [и др.] (1985). По данным А. Х. Трахтенберга (2000), наметилась явная тенденция к улучшению отдаленных результатов комбинированного лечения по данной схеме у больных с немелкоклеточным раком легкого IIIА стадии, особенно при плоскоклеточном его строении и при метастазах во внутригрудные лимфатические узлы. Пятилетняя выживаемость при комбинированном лечении увеличилась на 10 % по сравнению с чисто хирургическим методом лечения рака легкого, причем при T2 – 3N1M0 она составили 39,3 и 23,3 % соответственно, при T2 – 3N2M0 – 34,1 и 13,5 %.

Увеличение продолжительности жизни больных после комбинированного лечения во многом обусловлено уменьшением в 2,5 раза частоты развития локальных рецидивов и увеличения безрецидивного периода. Комбинированное лечение с пред– и послеоперационной лучевой терапией крупнофракционным способом при суммарных очаговых дозах порядка 20 Гр особенно эффективно при метастазах во внутригрудных лимфатических узлах: пятилетняя выживаемость при использовании данной методики превышает 30 % (Муравская Г. В. [и др.], 1985).

Неоднозначны отдаленные результаты комбинированного лечения больных немелкоклеточным раком легкого с предоперационной лучевой терапией, полученные В. П. Харченко и И. В. Кузьминым (1994). Авторами использованы четыре методики лучевой терапии: дробно-протяженная, мелкими фракциями по 2 – 2.5 Гр и СОД 40 – 45 Гр; ускоренная, средними фракциями по 3 Гр и СОД 36 Гр; интенсивно концентрированная по 4 – 5,6 Гр и СОД 20 – 28 Гр; путем однократного облучения в дозе 7,5 Гр. При использовании первых трех методик облучения лучшие 5-летние результаты получены при метастатическом поражении средостенных лимфатических узлов (N2) у больных плоскоклеточным раком легкого: этот срок пережили 15,2 % больных, а при только хирургическом лечении – 2,8 %. При I – II и IIIА стадии железистого рака легкого комбинированное лечение не имеет преимуществ перед только хирургическим.

Авторы считают перспективным однократное крупнофракционное предоперационное облучение рака легкого и регионарных зон в дозе 7,5 Гр с целью воздействия на опухолевые клетки в лимфатических узлах и сосудах (потенциальные и гематогенные метастазы) в сочетании с послеоперационной лучевой терапией (при N1 – 2), средними фракциями по 3 Гр и СОД – 39 Гр. Такая методика, по их мнению, отличается щадящим режимом облучения, хирургический этап не откладывается на длительный срок. Этот вариант комбинированного лечения оказался эффективным при раке легкого любой распространенности (I – IIIА стадии): пятилетняя выживаемость при I стадии составила 76,7 %, II – 63,7 %, III – 38,1 %. Эти показатели оказались достоверно выше, чем при только хирургическом лечении – 59,3, 29,8 и 22,2 % соответственно. Комбинированное лечение с однократным крупнофракционным облучением способствовало улучшению отдаленных результатов лечения больных немелкоклеточным раком легкого независимо от состояния внутригрудных лимфатических узлов, особенно при плоскоклеточном раке легкого: при N0 пятилетняя выживаемость составила 72,4 %; при N1 – 61,8 %, и при N2 – 27,6 %. В целом пятилетняя выживаемость после комбинированного лечения составила 68,2 %, хирургического – 42,2 %, а при железистом раке 40 и 38,7 % соответственно.

С целью воздействия на гематогенное метастазирование и предупреждение развития отдаленных метастазов использована методика трехкомпонентного комбинированного лечения больных плоскоклеточным раком легкого: после предоперационного облучения первичного очага (по 6 Гр, СОД 30 Гр) и зон регионарного метастазирования (по 4 Гр, СОД 20 Гр) через 1 – 3 дня выполнялась операция с последующим введением радиоактивного коллоидного золота (Au-198) из расчета 0,026 – 0,03 ГБк на 1 кг массы тела (Пантюшенко Т. А. [и др.], 1985; Яськевич Л. С. [и др.], 1985). По их данным, в I – II стадии заболевания достоверных различий в пятилетней выживаемости не выявлено, только в IIIА стадии, т. е. при N2 пятилетняя выживаемость достигла 62,8 %.

При дифференцированных формах рака легкого без поражения регионарных лимфатических узлов метастазами комбинированное лечение с предоперационной лучевой терапией нецелесообразно.

Послеоперационная лучевая терапия. Показаниями к послеоперационной лучевой терапии являются неудачи хирургического лечения. Они сводятся к воздействию на опухолевые клетки и их комплексы, а также субклинические метастазы, которые остаются в средостении после резекции или удаления легкого и служат источником развития внутригрудного рецидива и дальнейшего прогрессирования заболевания. Эти же цели преследует и интраоперационное облучение. В последние годы в связи с расширением возможностей выполнения органосохраняющих операций и вмешательств на внутригрудных (регионарных) лимфоколлекторах, т. е. лимфодиссекции, значительно возрос интерес к послеоперационной лучевой терапии у больных с локальными и местно распространенными формами заболевания. В этих случаях лучевая терапия рассматривается как воздействия на зоны возможного субклинического распространения опухоли, т. е. призвана компенсировать «недостаточную радикальность» оперативного вмешательства путем лучевой обработки зоны операции.

В послеоперационном периоде наиболее часто используют дистанционную гамма-терапию в статическом режиме по методике обычного фракционирования (разовая доза 1,5 – 3 Гр), динамического фракционирования или суперфракционирования, реже – тормозное излучение линейного ускорителя или бетатрона. Оптимальный интервал между операцией и началом послеоперационной лучевой терапии обычно составляет 3 – 5 недель.

Послеоперационная лучевая терапия после радикальной операции показана при гистологическом исследовании послеоперационного материала и определении метастазов во внутригрудных лимфатических узлах (T1-3N1-2M0). Суммарная доза составляет 40 – 60 Гр, в зависимости от операционных находок. Объем облучения аналогичен предоперационному, за исключением части удаленного легкого. После пневмонэктомии необходим регулярный рентгенологический контроль за положением органов средостения 1 раз в неделю.

Послеоперационная лучевая терапия с точки зрения радиобиологии находится в невыгодном положении по сравнению с другими видами облучения. Основная трудность заключается в том, что во время операции нарушается архитектоника сосудистых и нервных структур грудной клетки, в связи с чем субклинические метастазы могут сохраняться в рубцах, т. е. в условиях выраженной гипоксии и даже аноксии. Однако, как известно, доказан факт зависимости радиочувствительности от степени оксигенации опухолевых клеток, находящихся в условии кислородного дефицита, требуются достаточно высокие дозы облучения, в ряде случаев превышающие толерантность нормальных тканей. Для повышения эффективности такого варианта комбинированного лечения, наряду с повышением СОД вплоть до «канцерицидных», необходимо адекватное повышение разовой дозы облучения. Добиться подавления невыявленных метастазов можно лишь при реализации облучения, когда подводят изоэффективные дозы в размере 60 – 79 Гр.

4.2.3. Химиотерапия немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ)

Около 80 % больных раком легкого составляют больные немелкоклеточным раком легкого. В этой сборной группе выделяют: плоскоклеточный, или эпидермальный, рак легкого, аденокарциному, крупноклеточный рак и некоторые другие, более редкие его формы, такие как недифференцированный, аденосквамозный и бронхиолоальвеолярный рак.

У 70 % больных немелкоклеточный рак легкого выявляют при значительном местном распространении опухолевого процесса или наличии отдаленных метастазов, т. е. в IIIА, IIIВ и IV стадии заболевания. У части больных в IIIА стадии удается выполнить оперативное вмешательство или провести лучевое лечение, у остальных симптоматическую терапию. Медиана выживаемости больных раком IIIВ и IV стадии не превышает 6 – 10 мес., и практически все они умирают в течение 1 – 2 лет после выявления опухоли, поэтому очевидна актуальность использования у этой категории больных раком легкого химиотерапии.

Особенности немелкоклеточного рака легкого – низкий показатель выявляемости операбельных стадий, относительная легкость и доступность рентгенологического и эндоскопического контроля за состоянием опухоли, ее резистентность к современным цитостатикам – привели к тому, что рак легкого стали относить к категории «сигнальных» опухолей, т. е. опухолей, на которых апробируют все вновь синтезируемые противоопухолевые препараты. Однако результаты лекарственного лечения рака легкого довольно скромные, хотя уже установлены определенные закономерности химиотерапии этого заболевания.

По мнению Н. И. Переводчиковой и А. Ф. Макевич (2002), до 1980-х гг. возможности химиотерапии немелкоклеточного рака легкого были настолько ограничены, что использование ее не имело практического значения. С введением в практику производных платины и разработкой платиносодержащих режимов комбинированной химиотерапии появились реальные основания для включения ее в систему лечения больных немелкоклеточным раком легкого.

Введение в практику ряда новых противоопухолевых препаратов, таких как навельбин, таксаны, гемцитабин, ингибиторы топоизомеразы 1, а также исследования 1990-х гг. по неоадъювантной химиотерапии и комбинации химиотерапии с лучевой терапией принципиально изменили представление о роли химиотерапии в лечении больных немелкоклеточным раком легкого.

Чувствительность немелкоклеточного рака легкого к различным препаратам различная. Классические цитостатики, использовавшиеся до 1990-х гг., не обладали выраженной активностью при немелкоклеточном раке легкого. В 1980-е гг. в практику вошли производные платины (циспалтин и несколько позже карбоплатин). Несмотря на относительную невысокую противоопухолевую активность этих препаратов при использовании в качестве монохимиотерапии при немелкоклеточном раке легкого, оказалось, что применение их в составе лекарственных комбинаций позволяет не только получить клинический эффект у 25 – 30 % больных с распространенным раком, но и несколько увеличить их выживаемость.

В рандомизированных исследованиях было доказано преимущество комбинированной химиотерапии с включением цисплатина или карбоплатина по сравнению с монохимиотерапией этими препаратами.

Наиболее часто для проведения химиотерапии использовали комбинацию цисплатина с этопозидом, которая на длительное время стала стандартом химиотерапии немелкоклеточного рака легких и используется до настоящего времени.

Попытки сравнить ряд режимов комбинированной химиотерапии, включающих производные платины, не выявили существенных преимуществ, какого-либо из них: выживаемость в основном зависела от общего состояния больного и числа органов, пораженных метастазами. Однако включение платины в состав лекарственных комбинаций оказалось самостоятельным прогностическим фактором, определяющим увеличение выживаемости при химиотерапии (Albain K. S., Crowley J. J. [et al.], 1991).

Медиана выживаемости больных распространенным немелкоклеточным раком легкого, получающих комбинированную химиотерапию, в 1990-е гг. составила 6 – 8 мес. и лишь 20 – 30 % больных жили более 1 года. Эти скромные результаты требовали объективного подтверждения целесообразности химиотерапии у больных с распространенным немелкоклеточным раком легкого.

Метаанализ индивидуальных данных 1190 больных немелкоклеточным раком легкого IIIВ – IV стадии, включавших два рандомизированных исследования, проведенных Коллаборативной группой по изучению результатов комбинированной химиотерапии и симптоматической терапии немелкоклеточного рака легких (NSCL CSG, 1995), показал, что риск смерти к 1-му году у больных, получавших подобную комбинированную химиотерапию, составил 0,73 % по сравнению с пациентами на BSC. Абсолютный выигрыш выживаемости составил 10 %, а медиана выживаемости увеличилась на 6 недель.

В 1990-е гг. в практику вошли новые противоопухолевые препараты, активные при немелкоклеточном раке легкого. Это навельбин (винорельбин), таксаны – таксол (паклитаксел) и таксотер (доцетаксел), гемцитабин (гемзар), ингибиторы топоизомеразы – иринотекан и топотекан.

Выраженная противоопухолевая активность навельбина, таксанов и гемцитабина, обладающих оригинальным механизмом действия, послужила обоснованием их интенсивного изучения при немелкоклеточном раке легкого. Появилось множество публикаций по результатам клинического изучения этих препаратов в монои полихимиотерапии (Fossella F., 1997; Hansen H., 1997) с сообщениями об их впечатляющих результатах.

Однако современная объективная оценка результатов применения нового препарата подразумевает получение не только данных о его непосредственной эффективности (процент полных и частичных ремиссий), но и сведений о качестве жизни больных в процессе химиотерапии и влиянии последней на выживаемость. Получение этих данных возможно при проведении больших мультицентрических рандомизированных исследований с тщательной статистической обработкой результатов при учете распределения прогностических факторов в сравнительных группах больных.

Первым из новых препаратов в клинику вошел винкаалкалоид навельбин, который при клинических испытаниях по II фазе оказался эффективным именно при немелкоклеточном раке легкого и к настоящему времени для определенной группы больных, в частности лиц пожилого возраста, является оптимальным в связи с его хорошей переносимостью.

В 1994 г. в рандомизированном исследовании Le Chevalier [и др.] показали преимущество комбинации цисплатина с навельбином по сравнению с одним навельбином и виндезином с навельбином при немелкоклеточном раке легкого (навельбин 25 мг/м² в1,8, 15, 22 дни, цисплатин 100 мг/м² в 1-й день, интервал 28 дней).

Комбинация навельбина с цисплатином оказалась не только статистически достоверной, более эффективной (30 % эффективности по сравнению с 14 и 19 %), но и обеспечивала большую выживаемость (медиана выживаемости составила 40 недель по сравнению с 32 и 31 неделей).

SWOG группа (1999) провела рандомизированное исследование по сравнению комбинации паклитаксела (таксола) в дозе 225 мг/м² и карбоплатина AUC-6 1 раз в 3 недели с комбинацией навельбина – цисплатина. Результаты были одинаковыми, и выживаемость более 1 года – 36 и 38 %. Переносимость режима таксол + карбоплатин была лучше, но фармакоэкономический анализ показал, что стоимость лечения в этом режиме в 2 раза выше, чем в режиме навельбин + цисплатин.

В 2001 г. были подведены итоги большого мультицентрического исследования ТАХ-326, показавшие, что по 2-летней выживаемости комбинация навельбин + цисплатин (навельбин 25 мг/м² в1,8,15, 22 дни, цисплатин 100 мг/м² в 1-й день, интервал 28 дней) уступает комбинации таксотера с цисплатином (таксотер 75 мг/м², цисплатин 75 мг/м² или карбоплатин AUC-6 1 раз в 3 недели) (Rodriguez J. [et al.], 2001). Все группы были схожи по профилю токсичности, за исключением выраженной анемии, которая значительно чаще отмечалась в группе с навельбином и выраженной тромбоцитопении, которая несколько чаще отмечена во 2 группе.

Особый интерес среди новых препаратов вызывают таксаны, эффективность которых при немелкоклеточном раке легкого составляет около 26 – 60 %.

В рандомизированном исследовании ECOG показано, что комбинация таксола с цисплатином имеет преимущество перед стандартной комбинацией цисплатина с этопозидом. Сравнивались 3 режима комбинированной химиотерапии:

1) цисплатин 75 мг/м² в 1 день + этопозид 100 мг/м² в1,2,3-йдни;

2) таксол 250 мг/м² 24-часовая инфузия в 1-й день + цисплатин 75 мг/м² во 2-й день + G-CSF 5 мкг/кг с 3-го дня до восстановления показателей лейкоцитов 10 000;

3) таксол 135 мг/м² в виде 24-часовой инфузии в 1-й день + + цисплатин 75 мг/м² во 2-й день.

Лучшие результаты были получены при использовании комбинации таксола с цисплатином по сравнению с комбинацией этопозид + цисплатин не только в отношении эффективности (31 и 26 % по сравнению с 12 %), но, самое главное, выживаемость при применении таксола + цисплатина была выше (медиана составила 10,3 и 9,6 мес. по сравнению с 7,4 мес., пережили 1 год 40,4 и 37,3 % больных по сравнению с 31 %) (Kelly K. [et al.], 1999).

Режим: таксол 135 мг/м² в виде 24-часовой инфузии + цисплатин 75 мг/м² каждые 3 нед. – был избран группой ECOG в качестве стандартного и оригинального исследования, в котором сравнивались четыре режима:

1) таксол 135 мг/м² + цисплатин 75 мг/ м² каждые 3 недели;

2) таксол 225 мг/м² + карбоплатин АUС-6 каждые 3 недели;

3) цисплатин 75 мг/м² + таксотер 75 мг/м² каждые 3 недели;

4) цисплатин 100 мг/м² + гемцитабин 1,0 г/м² в 1, 8, 15-й день каждые 4 недели.

При практически одинаковой эффективности изученных комбинаций соотношение их противоопухолевой активности и токсичности оказалось наиболее благоприятным для комбинации таксола с карбоплатином, которая и была рекомендована для практического применения.

Таким образом, в рандомизированных исследованиях доказана возможность увеличения выживаемости больных немелкоклеточным раком легкого при использовании комбинаций навельбин + + цисплатин, таксол + цисплатин и таксол + карбоплатин и преимущество их перед ранее считавшейся стандартом комбинацией этопозид + цисплатин.

Таксотер (доцетаксел) вошел в клиническую практику позже таксола и соответственно менее изучен, но его противоопухолевая активность при НМРЛ доказана.

В качестве первой линии химиотерапии его эффективность при немелкоклеточном раке легкого составила 24 %, в качестве второй линии – 17 %.

В двух рандомизированных исследованиях показано, что применение таксотера в дозе 75 мг/м² 1 раз в 3 нед. у больных НМРЛ, прогрессировавших на комбинированной химиотерапии с использованием производных платины, и у ранее не леченных больных улучшает выживаемость по сравнению с использованием симптоматической терапии (BSC) (Rozkowsky K., 2000; Shepherd F. A., 2000). В комбинации с цисплатином эффективность таксотера составляет, по данным различных авторов, от 30 до 52 % с медианой выживаемости 10 мес.

В исследовании ТАХ-326 были обнаружены некоторые преимущества комбинации таксотер + цисплатин перед комбинацией навельбин + цисплатин. Изучение таксотера при НМРЛ продолжается, причем активно изучаются режимы еженедельного введения этого препарата.

Гемцитабин (гемзар) – новый препарат из группы антиметаболитов – привлек к себе внимание в связи с хорошей переносимостью и выраженной противоопухолевой активностью в качестве второй линии химиотерапии при НМРЛ. Эффективность в качестве первой линии – 21 %, второй – 25 %.

В двух рандомизированных исследованиях показана выраженная противоопухолевая активность комбинации гемцитабина с цисплатином при немелкоклеточном раке легкого. При сравнении этой комбинации с одним цисплатином эффективность комбинации оказалась достоверно выше, чем эффективность цисплатина (выживаемость более 1 года составила 39 и 28 % соответственно) (Sandler A. [et al.], 1988).

Учитывая то, что не у всех больных возможно использование производных платины, особый интерес вызывают комбинации, не содержащие этих препаратов.

При немелкоклеточном раке легкого наиболее активно изучаются комбинации на основе гемцитабина. Опубликован ряд сообщений по использованию комбинаций гемцитабина с таксолом, гемзара с таксотером и гемзара с навельбином, общая эффективность которых колеблется от 22 до 46 %, с медианой выживаемости 7,5 – 14 мес.

Наибольший опыт применения комбинаций таксола и гемцитабина был сообщен P. Kosmidis в 2000 г. 169 больных получили комбинированную химиотерапию таксолом 200 мг/м² (3-часовая инфузия) в 1-й день, гемцитабин 1000 мг/м² в 1, 8 15-й дни, каждые 21 день. Общая эффективность составила 28,7 %. Основным побочным эффектом была нейтропения (в том числе III – IV степени) у 10,5 % больных.

Иринотекан (КАМПТО) – полусинтетическое производное камптотецина, ингибитор топоизомеразы-I, обладает определенной противоопухолевой активностью при немелкоклеточном раке легкого – порядка 11 – 36 %, с длительностью ремиссии 2 – 4 мес. и медианой выживаемости до 42 недель.

Эффективность комбинации иринотекана с цисплатином в ряде исследований колебалась от 33 до 52 %, с медианой выживаемости от 10,2 до 12,7 мес. Эти данные послужили основанием для проведения III фазы изучения комбинации иринотекан + цисплатин по сравнению со стандартной в Японии комбинации цисплатин + виндезин и с иринотеканом в монорежиме. Всего в исследование включены 398 больных с IIIB – IV стадией немелкоклеточного рака легкого. Общая эффективность лечения у больных, получавших иринотекан + цисплатин, составила 43 % и была выше, чем в группе больных, получавших виндезин + цисплатин (31 %) или иринотекан в монорежиме (21 %). Вместе с тем медиана выживаемости во всех трех группах оказалась примерно одинаковой: 11,6 мес., 10,9 мес., 10,6 мес. соответственно. В подгруппе больных с IV стадией заболевания выживаемость у пациентов, получавших иринотекан с цисплатином, была несколько выше, чем в других группах: 12,4, 8,7 и 9,7 мес. соответственно. Аналогичные результаты были получены еще в одном исследовании в качестве первой линии лечения. Объективный эффект в этих исследованиях составил 14 и 23 %, медиана времени до прогрессирования: 4,5 и 3,8 мес. при сравнении комбинаций иринотекан + цисплатин и виндезин + цисплатин (Mho S. [et al.], 1999).

Алимта (пеметрексед, MTA, LY231514) – многоцелевой антифолат, механизм действия которого заключается в нарушении метаболизма фолиевой кислоты за счет блокирования нескольких участвующих в нем ферментов тимидилат синтетазы (Grih dey G. B., 1992), дигидрофолат редуктазы и глицинамид рибонуклеотидформил трансферазы. В результате этого нарушается синтез пуринов и тимидина, необходимых для синтеза ДНК (Schilsky R. L., 1992).

При немелкоклеточном раке легкого проведено несколько исследований по изучению алимты в монотерапии выживаемости 9,8 и 9,6 мес. Наиболее частым серьезным видом токсичности была гематологическая нейтропения III – IV степени (у 27 – 36 % больных). Кожная сыпь III – IV степени наблюдалась у 32 – 39 % больных, ее удавалось купировать и предупреждать назначением дексаметазона. Другие виды токсичности – стоматит, диарея, рвота. Как показали исследования с другими антифолатами, транзиторное повышение трансаминаз являлось характерным и нелимитирующим.

Для изучения комбинации алимта + цисплатин по II фазе был предложен режим – алимта 500 мг/м² в 1-й день, цисплатин 75 мг/м² в 1-й день с интервалом в 21 день. Эффективность у больных с немелкоклеточным раком легкого в IIIВ и IV стадии составил 42 %.

На сегодняшний день можно считать доказанной эффективность при НМРЛ новых комбинаций таксолкарбоплатин, таксолцисплатин, гемцитабин + цисплатин. Однако вопрос о выборе оптимального режима остается открытым.

По-видимому, может быть использована любая из этих комбинаций, и выбор терапевтической тактики для каждого конкретного больного определяется возможной переносимостью.

В ряде исследований изучается целесообразность применения при НМРЛ тройных комбинаций (таксол + карбоплатин + гемцитабин, таксотер + карбоплатин + гемцитабин, навельбин + цисплатин + + гемцитабин, навельбин + ифосфамид + гемцитабин), а также целесообразность последовательного применения трех наиболее активных современных противоопухолевых препаратов.

Показано, что включение третьего препарата в оптимальные двойные комбинации существенно повышает токсичность терапевтического режима.

Исследуется противоопухолевая активность комбинаций, не содержащих производные платины (гемцитабин + навельбин, таксотер + навельбин, таксол + гемцитабин, таксотер + иринотекан, таксол + навельбин, гемцитабин + топотекан). Показана возможность их использования в случае невозможности применения платиносодержащих комбинаций. Интересным подходом является попытка применения таксанов в новом еженедельном режиме монохимиотерапии (Kellyk, 2000).

Вторая линия химиотерапии при немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ). Если в начале 1990-х гг. дискутабельным оставался вопрос о первой линии химиотерапии немелкоклеточного рака легкого (обсуждался вопрос, целесообразно ли проводить ее или следует ограничиться симптоматической терапией), то в настоящее время, когда необходимость использования химиотерапии при немелкоклеточном раке легкого доказана, на повестке дня стоит вопрос о химиотерапии второй линии у больных с первичной и вторичной резистентностью к химиотерапии.

Даже при использовании лучших современных терапевтических режимов при немелкоклеточном раке легкого через определенный срок возникает прогрессирование процесса, и встает вопрос, исчерпаны ли возможности химиотерапии. В этом отношении весьма показательны результаты исследования по применению таксотера у больных с немелкоклеточным раком легкого, ранее получавших цисплатиносодержащие режимы (Kunitoh H. [et al.], 1996), использование этого препарата достоверно улучшает качество жизни.

Монохимиотерапия таксотером в дозе 75 мг/м² 1 раз в 3 недели в настоящее время считается стандартом второй линии химиотерапии немелкоклеточного рака легкого.

Использование таксотера в еженедельном режиме по эффективности сопоставимо с трехнедельными режимами и отличается лучшей переносимостью (Ardizzoiuaiefall, 2002).

Низкие дозы, еженедельный режим таксола (таксол 80 мг/м² еженедельно, в течение 3 нед.) позволил получить частичный эффект у 17 % больных и стабилизацию у 43 % больных, получивших в качестве первой линии таксотер с цисплатином.

Таксол, использованный в тех же дозах без перерывов, оказался эффективным у 29 % больных (5,2 % полных эффектов), стабилизация имела место у 42 % больных, медиана выживаемости – 40 нед.). Токсичности III – IV степени не отмечено.

В рандомизированном исследовании P. Blay [и др.] (2002) эффективность таксотера и таксола в качестве второй линии химиотерапии (у больных, прогрессирующих после химиотерапии с использованием производных платины, но без таксанов) оказалась одинаковой.

Гемзар в качестве второй линии (после химиотерапии с исключением таксанов) эффективен у 26 % больных.

Анализ результатов лечения 800 больных III – IV стадии немелкоклеточного рака легкого, получавших, как минимум, две линии химиотерапии: первая – платиносодержащие режимы, вторая – большей частью таксотер (60,5 %), третья – гемзар, показал, что эффективность первой линии была 20,9 %, второй – 16,3 %, третьей – 2,3 %, четвертой – объективных эффектов не было. Контроль за ростом опухоли снижался с 62,8 % в первой линии до 21,4 % в четвертой. Общая выживаемость с момента установки диагноза составила 16,4 мес., 1-летняя – 81,2 %, 2-летняя – 18,7 %. Медиана выживаемости от последних линий лечения (III и IV) была4и2,3мес. соответственно (Massarelli E. [et al.], 2002).

В целом следует признать целесообразность использования химиотерапии второй линии и даже возможность применения химиотерапии третьей линии при немелкоклеточном раке легкого в случае, если состояние больного не препятствует ее проведению.

Химиотерапия и лучевая терапия при местно распространенном раке легкого. Платиносодержащие режимы комбинированной химиотерапии разработаны и для больных с распространенным немелкоклеточным раком легкого, используются в сочетании с лучевой терапией.

Метаанализ 11 рандомизированных исследований показал, что использование платиносодержащих комбинаций в сочетании с лучевой терапией на 10 % снижает риск смерти у больных немелкоклеточным раком легкого по сравнению с одной лучевой терапией.

На 35-й сессии ASCO в 1999 г. W. Curran четко сформулировал положение, что при местно распространенном немелкоклеточном раке легкого (стадии IIIA и IIIB) у больных в хорошем общем состоянии, без выраженного падения массы тела, использование комбинированной платиносодержащей химиотерапии в сочетании с облучением имело преимущество перед чисто лучевой терапией. К настоящему времени это подтверждено пятью крупными мультицентровыми рандомизированными исследованиями, показавшими статистически достоверное улучшение выживаемости при использовании химиолучевой терапии по сравнению с чисто лучевой терапией.

Эффективным оказалось использование комбинированной химиотерапии, включающей производные платины в плане предоперационной химиотерапии, у больных с немелкоклеточным раком легкого в IIIА стадии заболевания.

Как известно, больные немелкоклеточным раком легкого с метастазами в медиастинальные лимфатические узлы (N2) имеют 5-летнюю послеоперационную выживаемость около 2 %. Предоперационная (неоадъювантная) химиотерапия более чем в 3 раза увеличивает выживаемость больных, получивших перед операцией 3 курса платиносодержащей комбинированной химиотерапии, по сравнению с контрольной группой, которой проводилось только оперативное лечение (Roth J. A. [et al.], 1998).

В ряде исследований показано, что предоперационная химиолучевая терапия позволяет перевести больных раком легкого с IIIA – IIIB стадией заболевания в операбельное состояние и существенно улучшить их выживаемость (Albain K. S. [et al.], 1995).

Результаты многочисленных исследований по неоадъювантной химиотерапии и химиолучевой терапии, выполненных в 1990-х гг. в США и странах Западной Европы, позволяют считать использование этих методов апробированным компонентом комплексного лечения больных немелкоклеточным раком легкого.

По мнению Н. И. Переводчиковой и А. Ф. Маренич (2002), можно надеяться, что использование новых, более активных терапевтических режимов позволит увеличить полученные на сегодня результаты.

Значительно меньше ясности в вопросе об адъювантной послеоперационной химиотерапии немелкоклеточного рака легкого. Убедительных доказательств ее целесообразности нет. Проблема адъювантной химиотерапии немелкоклеточного рака легкого до настоящего времени составляет предмет клинических исследований, в определенной степени оправданных двумя старыми рандомизированными исследованиями, в которых были зарегистрированы увеличение безрецидивного периода и тенденция к увеличению общей выживаемости при использовании комбинаций цисплатина, доксорубицина и циклофосфана после оперативного лечения немелкоклеточного рака легких (Holmes A. C., 1994).

Принципиально новым направлением в разработке химиотерапии опухолевых заболеваний является использование данных молекулярно-биологических исследований для создания новых терапевтических средств.

Так называемые трансляционные исследования используют молекулярно-биологические различия между нормальными и опухолевыми клетками, идентифицируя перспективные препараты, имеющие своей мишенью прогрессию опухолевого цикла, нарушение пути передачи сигнала, неоангиогенез и включение апоптоза. Ожидается, что использование этих новых препаратов позволит увеличить выживаемость больных немелкоклеточным раком легкого.

Особенности этих препаратов определяют необходимость новых подходов к их клиническим испытаниям. Эта проблема вызывает особый интерес и еще не решена должным образом. Очевидно, что важнейшим критерием эффективности этих препаратов может быть выживаемость. Соответственно в ряде клинических испытаний препараты этой группы используются в сочетании с традиционными противоопухолевыми препаратами, и оценивается в первую очередь их влияние на выживаемость.

В настоящее время испытывается около 300 новых «таргетных» препаратов, имеющих своей мишенью рецепторы эпидермального фактора роста, рецепторы васкулярного эндотелиального фактора роста, онкогены семейства RAS, протеинкиназу С-альфа, метаболизм эйкозаноидов (циклооксигеназа-2).

Большинство из них изучается в порядке I – II фазы клинических испытаний, некоторые готовы к III фазе или уже проходят клинические испытания III фазы при немелкоклеточном раке легкого.

Наибольший интерес среди изученных при немелкоклеточном раке легкого таргетных препаратов вызвал ингибитор тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста – препарат иресса (ZD 1839). Особенностью этого препарата явилось то, что при использовании двух дозовых режимов (250 и 500 мг/сут) у больных НМРЛ, прогрессирующих на комбинации доцетаксела и цисплатина, иресса обнаружила противоопухолевую активность порядка 18,4 – 19 %, с выраженным улучшением качества жизни больных.

Однако в двойном слепом рандомизированном исследовании, в котором было испытано 1093 ранее не леченных больных с немелкоклеточным раком легкого в III – IV стадии заболевания получали комбинированную химиотерапию по схеме гемцитабин + цисплатин с добавлением ирессы 250 мг/сут (1-я группа) или 500 мг/сут (2-я группа), или с плацебо (3-я группа), достоверной разницы в показателях эффективности и выживаемости получено не было. Среди специфичных побочных эффектов ирессы были диарея и кожные высыпания (Giaccone G., Johnson D. H. [et al.], 2002).

Активная разработка новых таргетных препаратов позволяет надеяться на улучшение результатов лечения больных немелкоклеточным раком легких.

В заключение следует отметить, что за последнее десятилетие появился ряд современных препаратов (таксаны, навельбин, гемцитабин, иринотекан), применение которых с производными платины существенно изменило возможности химиотерапии НМРЛ, позволив отнести эту форму рака к опухолям, чувствительным к химиотерапии.

Производные платины пока остаются основой современной комбинированной химиотерапии немелкоклеточного рака легкого, однако для больных, которые не могут их переносить, разработаны комбинации на основе гемцитабина, включающие таксаны либо навельбин, по эффективности сопоставимые с платиносодержащими схемами.

Применение лучших современных терапевтических режимов, в первую очередь таксанов, гемцитабина либо навельбина в сочетании с производными платины, повысило чувствительность немелкоклеточного рака легких с 30 до 40 %, с увеличением медианы выживаемости с 6 – 8 до 8 – 10 мес., и годичную выживаемость с 30 до 40 – 50 %.

Ни один из новых эффективных режимов химиотерапии не может быть достоверно признан наилучшим, выбор терапевтического режима для каждого больного зависит от его переносимости для данного пациента.

Оправдана попытка проведения второй линии химиотерапии с использованием препаратов нового поколения (таксаны, иринотекан, гемзар) у больных с первичной или развившейся резистентностью к первой линии лечения.

Производные платины достоверно улучшают результаты лучевой терапии при местно-распространенном немелкоклеточном раке легких.

Предоперационная неоадъювантная химиотерапия и химиолучевая терапия с последующей операцией могут считаться апробированным методом и рассматриваться как один из вариантов лечения при III стадии рака.

Неубедительны доказательства эффективности послеоперационной адъювантной химиотерапии, хотя имеются основания для продолжения дальнейших клинических исследований в этом направлении.

Разработка новых терапевтических средств на основе данных о молекулярно-биологических особенностях немелкоклеточного рака легкого позволяет надеяться на улучшение результатов лечения этой формы злокачественных новообразований (Переводчикова Н. И., Маренич А. Ф., 2002).

Стандартные режимы комбинированной химиотерапии немелкоклеточного рака легкого:

ЕР:

Этопозид 120 мг/м² внутривенно 1-й, 3-й, 5-й дни.

Циклофосфан 80 мг/м² внутривенно 1 день.

Повторение 1 раз в 4 недели.

САР:

Циклофосфан 500 ед. изм. внутривенно 1 день.

Доксорубицин (адриамицин) 50 мг/м² внутривенно 1 день.

Цисплатин 50 мг/м² внутривенно 1 день.

Повторение 1 раз в 4 недели.

MVP:

Митомицин С 10 мг/м² внутривенно 1-й день.

Винбластин 5 мг/м² внутривенно 1-й, 8-й день.

Циклофосфан 50 мг/м² внутривенно 1-й день.

Повторение 1 раз в 4 недели.

MIC:

Митомицин С 10 мг/м² внутривенно 1-й день.

Ифосфамид 2,0 мг/м² внутривенно 1, 2, 3, 4, 5-й дни.

Цисплатин 75 мг/м² внутривенно 1-й день.

Повторение 1 раз в 4 недели.

Таксол (паклитаксел) 175 мг/м² внутривенно 1-й день.

Цисплатин 80 мг/м² внутривенно 1-й день.

Повторение 1 раз в 3 – 4 недели.

Таксол 175 – 200 мг/м² внутривенно 1-й день (3-часовая инфузия).

Карбоплатин AUC-6 внутривенно 1 день (после таксола).

Повторение 1 раз в 3 – 4 недели.

Навелбин 25 – 30 мг/м² внутривенно 1 раз в 7 дней (3 нед.).

Цисплатин 80 – 100 мг/м² внутривенно 1 день.

Повторение 1 раз в 3 – 4 недели.

Гемзар 1000 мг/м² внутривенно 1 раз в 7 дней (3 нед.).

Цисплатин 80 мг/м² внутривенно 1-й день.

Повторение 1 раз в 4 недели.

4.2.4. Выбор лечения рака легкого в зависимости от стадии заболевания

Лечебная тактика при раке легкого не может быть однозначной и определяется биологическими особенностями данного рака, разнообразием морфологических структур и клиническим течением. Выбор метода и характера лечения определяется рядом наиболее важных местных прогностических факторов, особенностями общего состояния больного, также возможностями и эффективностью избранного метода.

В настоящее время не вызывает сомнения тот факт, что стадия рака легкого является одним из основных требований при планировании не только хирургического и лучевого лечения, но и рациональной химиотерапии. Оптимальным выражением распространенности опухоли является ее характеристика по системе TNM.

А. Х. Трахтенберг и В. И. Чиссов (2000), М. И. Давыдов и Б. Е. Полоцкий (2003) рекомендуют следующее лечение немелкоклеточного рака легкого в зависимости от стадии опухолевого процесса.

При оккультном немелкоклеточном раке легкого (TxN0M0), т. е. при доказанном наличии опухолевых клеток в мокроте или промывных водах бронхов, но не выявляемом другими методами, используется, как правило, динамическое наблюдение (рентгенография органов грудной клетки, компьютерная томография, бронхоскопия) до обнаружения первичной опухоли. Затем тактика лечения определяется в соответствии со стадией опухолевого процесса.

Стадия 0 (TisN0М0). Пациенты с неинвазивной карциномой легкого нуждаются в хирургическом лечении с максимальной экономией легочной ткани. Возможно применение лобэктомии или экономной резекции в объеме сегментэктомии с удалением обязательно бронхопульмональных регионарных лимфатических узлов, во-первых, для уточнения распространенности опухоли и, во-вторых, как более анатомичной, чем клиновидная резекция, операции.

Альтернативным (при центрально расположенной опухоли протяженностью менее 1 см) может быть метод эндоскопической хирургии в виде лазерной деструкции или фотодинамической терапии, возможно, в сочетании с лучевым лечением (брахитерапия, наружное облучение), что практически исключает повреждение окружающих тканей.

Пятилетняя выживаемость больных в этой стадии составляет 85 – 95 %. Выявление при повторных бронхоскопиях остаточной опухоли или рецидив обусловливают необходимость хирургического лечения с выполнением органощадящих оперативных вмешательств.

Стадия IA, B (T1N0M0; Т2N0M0). Ведущим методом лечения этой группы пациентов является хирургический в объеме лобэктомии. При заинтересованности устья долевого или дистальной части главного, или проксимальной части промежуточного бронха может быть выполнена бронхопластическая операция с циркулярной резекцией пораженных бронхов. Клиновидное (окончатое) иссечение главного и/или промежуточного бронха с последующим ручным ушиванием дефекта вряд ли следует относить к бронхопластическим операциям с обязательным удалением клетчатки и лимфатических узлов регионарных зон. Как правило, функциональных противопоказаний к этим операциям нет. Использование так называемых максимально-минимальных операций – сегментэктомий, и тем более клиновидных резекций легкого, увлечение которыми сегодня прошло, не оправдано с онкологических позиций. В исследованиях группы EORTC (1998) авторы считают, что хотя эти операции возможны, но показания к ним значительно сужены сочетанием старческого возраста и низких функциональных резервов дыхания даже при относительно удовлетворительном общем состоянии, что отмечается весьма редко. Авторы полагают, что если больной может перенести торакотомию, то он может перенести и лобэктомию как полноценную онкологическую операцию. Поэтому методом выбора в I стадии является лобэктомия, возможно, с резекцией и пластикой бронхов, с обязательным удалением клетчатки и лимфатических узлов регионарных зон.

При размере периферического рака не более 3 см допустима классическая сегментэктомия с раздельной обработкой элементов корня сегмента, обязательной ревизией легочных лимфатических узлов и срочным морфологическим исследованием. При выявлении в них метастазов необходимо выполнить лобэктомию. При выполнении операции по поводу мелкоклеточного рака обязательна полихимиотерапия.

При невозможности выполнения оперативного вмешательства следует обсудить вопрос о лучевой терапии (как дистанционной, так и эндобронхиальной), стремясь использовать радикальные суммарные дозы (60 – 70 Гр). Целесообразность проведения химиотерапии при этой распространенности немелкоклеточного рака легкого пока сомнительна.

Пятилетняя выживаемость в данной группе после хирургического метода лечения составляет 70 – 75 %.

Стадия IIA (T1N1M0) и IIB (T2N1M0 и T3N0M0). В пределах этой распространенности опухоли, когда уже отмечается метастазирование в регионарные лимфоколлекторы первого и второго порядка или поражение большей части главного бронха, или врастание в париетальную (медиастинальную) плевру, основным методом лечения является хирургический и комбинированный. Объем операции – лобэктомия, реконструктивно-пластическая операция на бронхе, реже – пневмонэктомия, при необходимости с резекцией заинтересованных структур.

Продолжительность жизни больных не зависит от объема операции. Однако предпочтение следует отдавать резекции в связи с меньшим числом тяжелых послеоперационных осложнений, удовлетворительными функциональными возможностями в ближайшие и отдаленные сроки после лечения, а также возможностью проведения социально-трудовой реабилитации. Во время операции обязательно удаление клетчатки и лимфатических узлов регионарных зон: бронхопульмональных, корневых, верхних и нижних бифуркационных, трахеобронхиальных.

При мелкоклеточном раке легкого осуществляют длительную послеоперационную химиотерапию, позволяющую значительно улучшить продолжительность жизни больных. Выявление во время операции метастазов в регионарных лимфатических узлах (N1) позволяет ставить вопрос о проведении послеоперационной лучевой терапии или химиотерапии и при немелкоклеточном раке легких.

Отказ от хирургического лечения может быть обусловлен только тяжестью сопутствующих заболеваний и сниженными функциональными резервами или отказом больного от оперативного лечения.

Пожилой и старческий возраст больных, наличие сопутствующих заболеваний – хронической ишемической болезни сердца, последствий перенесенного инфаркта миокарда, гипертонической болезни, хронических неспецифических заболеваний легких, нарушений функции дыхательной и сердечно-сосудистой системы – у больных с ранними формами рака легкого не должны служить абсолютным противопоказанием к хирургическому лечению рака легкого. Оправдана попытка коррекции этих нарушений с максимальным использованием возможностей современной интенсивной терапии и последующей оценки допустимости выполнения радикальной операции при оптимальном анестезиологическом обеспечении, интенсивной терапии и уровне хирургической техники.

Независимо от гистологического строения рака легкого хирургическое лечение позволяет добиться излечения более чем у 70 % больных в этой стадии заболевания.

Альтернативным лечением в этих случаях является химиои/или лучевая терапия. При этой стадии рака легкого лучевое лечение по радикальной программе позволяет не только добиться непосредственных удовлетворительных результатов, но и продлить жизнь на 5 лет и более до 15 % больным.

Стадия IIIA (T3N1M0; T1-3N2M0). Представлена очень разнородной группой больных, куда включены пациенты с различной характеристикой первичной опухоли и метастатическим поражением лимфатических узлов первого, второго (бронхопульмональных и корня легкого) и третьего (средостения с одной стороны) порядка как в виде одиночных подвижных лимфатических узлов, так и в виде множественного поражения или неподвижных конгломератов. Эти характеристики являются отражением качественно различных онкологических ситуаций, которые достаточно условно можно включить в одну стадию. Общим для всего многообразия опухолей, включенных в IIIA стадию, является быстрая реализация отдаленного субклинического метастазирования, что и определяет неудовлетворительные результаты хирургического лечения.

Выбор лечебной тактики у больных упомянутой распространенности – наиболее сложная задача, так как говорить о биологическом радикализме операции оснований еще меньше, чем при менее распространенных опухолях. Зачастую больных этой группы можно считать условно операбельными. Если в хирургическом пособии больному не отказано, то лечение этих пациентов должно планироваться с обязательным дополнительным использованием лучевой или химиотерапии, арсенал которой в последние годы значительно пополнился новыми препаратами и схемами. Последовательность применения этих методов в IIIA стадии во многом является предметом исследований.

Традиционно до самого последнего времени лечение этих больных либо ограничивалось лучевой терапией, либо начиналось с операции и затем дополнялось лучевой, реже химиотерапией. Именно в этой группе больных было показано некоторое преимущество комбинированного лечения (операция + облучение или облучение + операция) прежде всего за счет снижения частоты медиастинального рецидивирования.

Сегодня широко обсуждается вопрос о проведении неоадъювантной химиотерапии с использованием прежде всего производных платины, гемзара, этопозида, таксанов, навельбина, виндезина, ифосфамида и других препаратов. В ряде исследований показаны объективные эффекты предоперационной химиотерапии в виде уменьшения опухоли у 50 – 70 % больных, увеличения выживаемости. В 10 – 15 % случаев после проведения неоадъювантной полихимиотерапии регистрируется полный эффект, подтвержденный морфологическим послеоперационным исследованием.

Объем хирургического вмешательства у пациентов с этой стадией заболевания расширяется, чаще выполняется пневмонэктомия, но возможна и лобэктомия. Как правило, выполняется расширенная и комбинированная пневмонэктомия с удалением клетчатки с верхними и нижними бифуркационными, трахеобронхиальными, паратрахеальными и средостенными передними и задними лимфатическими узлами (расширенная медиастинальная лимфаденэктомия), резекция соседних органов (перикарда, бифуркации трахеи, грудной стенки, пищевода, верхней полой вены, адвентиции аорты и др.). Это определяется локализацией, размером новообразования, возрастом, общим состоянием, сопутствующей патологией. В то же время увеличивается число паллиативных операций.

Пациентам, не подлежащим по тем или иным причинам хирургическому лечению, следует планировать лучевую терапию по радикальной программе и/или химиотерапию в самостоятельном варианте Лучшие ближайшие, непосредственные и отдаленные результаты могут быть получены при сочетании лучевого лечения с химиотерапией. Оптимальным условиям соответствует облучение при суммарной дозе более 50 – 60 Гр и одновременном введении достаточной курсовой дозы противоопухолевой терапии. Прогноз при этом лечении у тех больных, у которых после основного лечения достигнут непосредственный эффект и которым удается провести повторные курсы полихимиотерапии, – сомнительный. Пятилетняя выживаемость у данной категории больных не превышает 3 – 5 %.

Исследования по изучению адъювантной химиотерапии после радикальных операций сегодня не позволяют высказаться о ее целесообразности. Так, М. Tonato (2002) сообщил результаты мультицентрового рандомизированного исследования, в котором изучалась адъювантная химиотерапия с использованием цисплатины, митомицина-С и виндезина (схема МVP) у 1209 больных I, II, III стадиями. Многофакторный анализ при медиане наблюдения 63 мес. не выявил преимущества комбинированного лечения в таком варианте по сравнению с хирургическим.

А. Х. Трапезников и В. И. Чиссов (2000) определили показания к лечению в зависимости от гистологического строения рака легкого.

При плоскоклеточном раке легкого IIIА стадии наилучших отдаленных результатов они добились при радикальной операции в сочетании с пред– или послеоперационной лучевой терапией и послеоперационной химиотерапией. У больных с такой структурой опухоли оправданы расширенные и комбинированные пневмонэктомии. Химиолучевое лечение плоскоклеточного рака легкого по эффективности уступает хирургическому методу лечения. Возможности химиотерапии как самостоятельного метода лечения весьма ограничены. Лекарственная противоопухолевая терапия может быть применена лишь с паллиативной целью, так как почти у 50 % больных позволяет получить объективное и субъективное улучшение. Существенного увеличения продолжительности жизни больных после полихимиотерапии не отмечается.

При мелкоклеточном раке легкого IIIА стадии методом выбора является консервативное лечение – химиолучевая терапия по радикальной программе с последующей длительной интенсивной химиотерапией, после которой продолжительность жизни больных иногда не уступает таковой после комбинированного лечения с послеоперационной химиотерапией. Включение хирургического компонента показано больным с удовлетворительными показателями функции дыхательной и сердечно-сосудистой системы, при осложнениях основного заболевания (распад опухоли, обильное кровохаркание или кровотечение, абсцедирующая пневмония в зоне ателектаза), т. е. в случае невозможности проведения облучения, наличии риска химиотерапии и уверенности в резектабельности опухоли. Операцию обычно дополняют лучевой терапией и последующей полихимиотерапией. Целесообразно профилактическое облучение головного мозга. При этой стадии целесообразно проведение неоадъювантной полихимиотерапии (2 курса). Операцию выполняют в случае полной или частичной регрессии первичной опухоли и внутригрудных метастазов. Лечение завершается адъювантной химиотерапией. Данная методика обеспечивает наилучшие отдаленные результаты.

Прогноз лечения лучше при непосредственном объективном эффекте – полной регрессии опухоли и внутригрудных метастазов и проведении повторных курсов длительной полихимиотерапии.

При железистом раке легкого IIIА стадии методом выбора является хирургическое лечение. Прогноз при этой гистологической форме опухоли зависит от степени дифференцировки рака, Он удовлетворителен при высокодифференцированной и умеренно дифференцированной аденокарциноме. При железистом раке легкого оправданы расширенные и комбинированные пневмонэктомии.

При множественных метастазах во внутригрудных лимфатических узлах малодифференцированной аденокарциномы предпочтение следует отдавать операции с последующей химиолучевой терапией, консервативному химиолучевому лечению с повторными курсами полихимиотерапии.

При недифференцированном крупноклеточном раке легкого IIIА стадии лечебная тактика аналогична таковой при малодифференцированной аденокарциноме.

Пятилетняя выживаемость у больных немелкоклеточным раком легкого после хирургического и комбинированного лечения в данной стадии составляет, по данным авторов, 25 %. Ни один больной с малодифференцированным раком не пережил этот срок.

Стадия IIIВ (T4N любое M0). Хирургическое лечение у больных с немелкоклеточным раком легкого в IIIВ стадии, как правило, не проводится, так как не обеспечивает адекватного лечебного эффекта. Лечебная тактика предполагает проведение химиотерапии, лучевой терапии или комбинации этих двух методов. Пациентам с хорошим общим состоянием (индекс Карновского > 70 %) целесообразно проведение комбинированной терапии. В 52 рандомизированных исследованиях показано, что химиолучевая терапия позволяет достоверно увеличить показатели 2-летней выживаемости на 4 %. При этом предпочтение отдается химиотерапии (препаратам платины в комбинации с винорельбином или паклитакселом, или этопозидом, или ифосфамидом, или доксорубицином). При наличии выпота в плевральной полости независимо от гистологической формы рака рекомендуются повторные плевральные пункции с максимальной эвакуацией жидкости и внутриплевральное введение цитостатиков или склерозирующих препаратов. У большинства больных наступает улучшение состояния, проявляющееся в значительном прекращении или уменьшении выпота и облитерации плевральной полости. В дальнейшем возможно лучевое воздействие на первичную опухоль и метастазы в регионарных лимфатических узлах или химиолучевое лечение.

Больным с IIIВ стадией в неудовлетворительном общем состоянии и невозможностью проведения химиотерапии лечение ограничивается симптоматической и/или паллиативной лучевой терапией с целью облегчения симптомов заболевания (кашель, одышка, боли).

Вместе с тем появляются исследования, в которых проводятся обнадеживающие попытки включения в лечение этих больных хирургического метода (Grunenwald D., Fabrice А., Pechoux C. [et al.], 2001). Авторы сообщают, что после химиолучевого неоадъювантного лечения (2 цикла цисплатин + 5-фторурацил + винбластин + + 42 Гр) из 40 пациентов у 73 % был отмечен клинический эффект и они были оперированы. Если общая 5-летняя выживаемость составила 19 %, то среди успешно оперированных – 28 %, а при отсутствии метастазов в лимфатические узлы средостения – 42 %.

Очевидно, что больные IIIВ и IIIА стадий по ряду прогностических параметров очень близки. Основным из них является метастазирование IIIВ и IIIА в лимфатические узлы средостения, что указывает на возможность отдаленного микрометастазирования. Именно поэтому сегодня отдаленные результаты у больных с такой распространенностью опухолевого процесса ассоциированы с 30 %-ной пятилетней выживаемостью только при отсутствии поражения лимфоузлов средостения вне зависимости от значения символа Т на момент операции после химиолучевого неоадъювантного лечения и радикальной операции.

В ряде случаев при Т4 (Трахтенберг А. Х., Чиссов В. И., 2000) в плане комбинированного лечения предлагают выполнять комбинированную пневмонэктомию с резекцией бифуркации трахеи, мышечной стенки пищевода, предсердия и других органов, а при N3 – также операцию на легком в соответствии с характеристикой символа Т с шейной лимфаденэктомией или двусторонней расширенной медиастинальной лимфадиссекцией из транстернального доступа.

Стадия IV (T любое N любое M1). Лечение больных IV стадией немелкоклеточного рака легкого следует расценивать только как паллиативное или симптоматическое. Это может быть полихимио-терапия (которая эффективнее монохимиотерапии), химиолучевая или лучевая терапия. Выбор варианта лечения зависит от общего состояния больного, количества и локализации метастазов. Продолжительность и частота лечебных эффектов, выживаемость больных практически одинаковы и не зависят от схемы химиотерапии. Больные в удовлетворительном общем состоянии с небольшим числом метастазов имеют, как правило, лучший лечебный эффект.

В очень редких случаях при солитарном метастазе в головной мозг, надпочечник и небольшом опухолевом процессе в легких А. Х. Трахтенберг и В. И. Чиссов рекомендуют выполнять адекватную операцию на легком – органосохраняющую резекцию и удаление метастаза в отдаленном органе. Предварительные результаты, по их мнению, обнадеживают. Обязательна адъювантная полихимиотерапия.

Понятно, что описанные стандарты лечения больных в зависимости от распространенности опухоли необходимы, однако, по мнению М. И. Давыдова и Б. Е. Полоцкого (2003), наиважнейшим является стандартизация объема хирургического метода. Сегодня практически достигнуто взаимопонимание в вопросе выполнения пневмонэктомии или резекции легкого. Прошло увлечение так называемыми максимально-минимальными операциями (сегментэктомия и атипичные резекции легкого). Однако вопрос, касающийся объема вмешательства на внутригрудных (регионарных) лимфоколлекторах, особенно при отсутствии их видимого поражения (то есть выполнение систематической превентивной медиастинальной лимфодиссекции), при небольших опухолях, до сих пор остается спорным. В меньшей степени эти разногласия сохраняются при увеличенных медиастинальных лимфоузлах.

Так, существует мнение Sugi K. [et al.] (1998), что при периферическом раке легкого размером не более 2 см нет необходимости выполнения лимфодиссекции средостения, так как выживаемость в этой группе больных такая же, как и при расширенных операциях.

В то же время Тakizawa T. [еt al.] (1997) считают выполнение систематической лимфодиссекции обязательным у всех пациентов с I стадией немелкоклеточного рака легкого, но местоположение первичной опухоли определяет анатомические области средостения, где лимфодиссекция обязательно должна быть выполнена.

Izbicki J. R. [et al.] (1998) предлагают выполнять системную медиастинальную лимфодиссекцию лишь в случае метастатического поражения лимфоузлов средостения, установленного интраоперационно при срочном гистологическом исследовании.

Okada M. [et al.] (1998) в 37,6 % случаев наблюдали «прыгающие» метастазы в лимфатические узлы средостения, а при локализации опухоли в верхней доле в 47,7 % случаев «прыгающие» метастазы в лимфатические узлы верхнего средостения или аортальные, но ни в одном случае не наблюдалось метастазов в нижнее средостение. По мнению авторов, при локализации опухоли в верхних долях легкого обязательно должна выполняться лимфодиссекция верхнего средостения и аортальной области. Этот объем не требуется при расположении опухоли в нижних долях при отсутствии метастазов в лимфатические узлы корня и бифуркационные. Бифуркационные лимфатические узлы имеют важное прогностическое значение, и «прыгающие» метастазы должны быть определены как метастазы, которые перескакивают бифуркационные узлы в дополнение к N1 узлам.

Авторы согласны с мнением С. Schinkel [еt al.] (1999), которые считают, что не существует никаких стандартов оценки необходимости выполнения систематической медиастинальной лимфодиссекции. Авторы изучили 270 пациентов с систематической медиастинальной лимфодиссекцией и установили, что у пациентов с N2 в 81 % случаев были обнаружены «прыгающие» метастазы и расположение первичного опухолевого очага не позволяет определить закономерность и степень вовлеченности в процесс лимфатических коллекторов средостения. Авторы рекомендуют как стандартную процедуру выполнение ипсилатеральной лимфодиссекции при немелкоклеточном раке легкого.

Кроме того, критерии резектабельности и нерезектабельности в лечении, прежде всего местно распространенного рака, во многом зависят от установок клиник, индивидуальности хирурга, возможности уточняющей диагностики.

Методика медиастинальной лимфодиссекции соответствует классическим разработкам отечественных и зарубежных исследователей. Пораженное легкое удаляется, как правило, где это анатомически возможно, en-block с клетчаткой и лимфатическими узлами средостения, а именно – из паратрахеальной, аортокавальной областей (до уровня и выше vv. brachiocephalicae), бифуркации трахеи, параэзофагеальной зоны. Медиастинальная лимфодиссекция начинается с обязательной перевязки и пересечения дуги непарной вены, сопровождается обнажением магистральных сосудов, нервов, других анатомических образований средостения. Основной технической особенностью является «острое» оперирование ножницами от сосуда. Исключена работа тупферами, которая повышает анатомичность выполнения и абластичность вмешательства. Для расширения границ медиастинальной лимфодиссекции используется полная продольная стернотомия. Этот доступ позволяет полноценно удалить клетчатку и лимфатические узлы верхнего средостения и надключичных областей.

По мнению М. И. Давыдова, Б. Е. Полоцкого (2003), выполнение превентивных систематических расширенных операций, которое является решающим условием повышения радикализма и направлено на расширение хирургического метода, сегодня основывается на следующем:

во-первых, на снижении послеоперационной летальности, что позволяет расширять границы хирургического метода даже у больных пожилого возраста;

во-вторых, на знании закономерностей лимфодинамики и лимфогенного регионарного метастазирования в зависимости от локализации опухоли в легком; последовательности метастазирования, его нарушении и развития «прыгающих» метастазов;

в-третьих, на высоком регионарном метастатическом потенциале рака легкого и значительной ошибочности как предоперационной рентгенологической, так и интраоперационной мануальной и визуальной оценки метастатического поражения внутригрудных лимфатических узлов;

в-четвертых, современные иммуногистохимические исследования позволяют выявить микрометастазы в регионарных лимфоузлах, не определяемые на светооптическом уровне;

в-пятых, выполнение полноценной систематической медиастинальной лимфодиссекции дает возможность максимально объективизировать внутригрудную распространенность опухоли и реально повышает радикализм хирургического лечения.

Это особенно подтверждается анализом результатов операций, выполненных при I (T1 – 2N0M0) и II (T1 – 2N1M0, T3N0M0) стадиях немелкоклеточного рака легкого, когда хирургический метод в значительной степени может еще контролировать радикализм лечения.

При сравнении результатов пятилетней выживаемости лечения рака легкого в отделении установлено, что в 1970, 1980 и 1990-х гг., выживаемость в I стадии заболевания составила соответственно: 41,6 (1970 г.), 45,8 (1980 г.) и 62,4 % (1990 г.) – во II стадии 22,4 (1970 г.), 34,2 (1980 г.) и 47,0 % (1990 г).

Результаты хирургического лечения больных IIIА и IIIВ стадией немелкоклеточного рака легкого скромнее, но и в этих случаях отмечено их двукратное улучшение: в IIIА стадии – 13,1 % (1970 г.), 22 % (1980 г.), 27,3 % (1990 г.) и в IIIВ стадии – 13,7 % (1980 г.) и 23,4 % (1990 г.).

Эти результаты, по мнению авторов, достигнуты благодаря внедрению систематической медиастинальной лимфодиссекции.