5.2. Химиотерапия мелкоклеточного рака легких
Химиотерапия является основой лечения больных мелкоклеточным раком легкого. Классические цитостатики 1970 – 1980 гг., такие как циклофосфан, ифосфамид, нитрозопроизводные CCNU и ACNU, метотрексат, доксорубицин, эпирубицин, этопозид, винкристин, цисплатин и карбоплатин, обладают противоопухолевой активностью при мелкоклеточном раке легкого в 20 – 50 % случаев. Однако монохимиотерапия обычно недостаточно эффективна, полученные ремиссии нестойки, а выживаемость больных, получавших монохимиотерапию перечисленными выше препаратами, не превышает 3 – 5 мес.
Монохимиотерапия сохранила свое значение лишь для ограниченного контингента больных мелкоклеточным раком легкого, по общему состоянию не подлежащих более интенсивному лечению.
На основе сочетания наиболее активных препаратов разработаны режимы комбинированной химиотерапии, которые получили широкое применение при мелкоклеточном раке легкого.
В течение последнего десятилетия стандартом для лечения больных мелкоклеточным раком легкого стала комбинация ЕР или ЕС (этопозид + цисплатин либо карбоплатин), вытеснившая популярные раньше комбинации CAV (циклофосфан + доксорубицин + винкристин), АСЕ (доксорубицин + циклофосфан + этопозид), САМ (циклофосфан + доксорубицин + метотрексат) и др.
Доказано, что комбинации ЕР (этопозид + цисплатин) и ЕС (этопозид + карбоплатин) обладают противоопухолевой активностью при распространенном мелкоклеточном раке легкого порядка 61 – 78 % (полный эффект у 10 – 32 % больных). Медиана выживаемости составляет от 7,3 до 11,1 мес.
Рандомизированное исследование по сравнению комбинаций циклофосфана, доксорубицина и винкристина (CAV), этопозида с цисплатином (ЕР) и альтернирующего применения CAV и ЕР показало одинаковую общую эффективность всех трех режимов (ОЭ – 61, 51, 60 %) без существенной разницы времени до прогрессирования (4,3, 4 и 5,2 мес.) и выживаемости (медиана 8,6, 8,3, и 8,1 мес.) соответственно. Угнетение миелопоэза было меньше выражено при использовании ЕР.
В связи с тем, что цисплатин и карбоплатин одинаково эффективны при мелкоклеточном раке легкого при лучшей переносимости карбоплатина, комбинации этопозида с карбоплатином (ЕС) и этопозида с цисплатином (ЕР) используются как взаимозаменяемые терапевтические режимы при мелкоклеточном раке легкого.
Основной причиной популярности комбинации ЕР является то, что, обладая равной противоопухолевой активностью с комбинацией СAV, она в меньшей степени, по сравнению с другими комбинациями, угнетает миелопоэз, меньше ограничивая возможности использования лучевой терапии – по современным представлениям обязательного компонента терапии локализованного мелкоклеточного рака легкого.
Большинство новых режимов современной химиотерапии строится на основе либо добавления нового препарата к комбинации ЕР (или ЕС), либо на основе замены этопозида на новый препарат. Аналогичный подход используется и в отношении известных препаратов.
Так, выраженная противоопухолевая активность ифосфамида при мелкоклеточном раке легкого послужила основанием к разработке комбинации ICE (ифосфамид + карбоплатин + этопозид). Эта комбинация оказалась высокоэффективной, однако, несмотря на выраженный противоопухолевый эффект, тяжелые гематологические осложнения послужили препятствием к ее широкому использованию в клинической практике.
В РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН (Переводчикова Н. И., Бычков М. Б., 2003) разработана комбинация AVP (ACNU + этопозид + + цисплатин), обладающая выраженной противоопухолевой активностью при мелкоклеточном раке легкого и, что особенно важно, эффективная при метастазах в головной мозг и висцеральных метастазах.
Комбинация AVP (ACNU 3 – 2 мг/м2 в 1-й день, этопозид 100 мг/м2 в 4, 5, 6-й дни, цисплатин 40 мг/м2 во 2-й и 8-й дни с повторением цикла каждые 6 недель) была применена, по данным авторов, для лечения 68 больных (15 с локализованным, 53 с распространенным МРЛ). Эффективность комбинации составила 64,7 % с полными регрессиями опухоли у 11,8 % больных и медианой выживаемости 10,6 мес. При метастазах мелкоклеточного рака легкого в головной мозг (29 оцененных больных) полная регрессия в результате применения комбинации AVP достигнута у 15 (52 % больных), частичная у трех (10,3 %) с медианой времени до прогрессирования 5,5 мес. Побочные эффекты комбинации AVP носили характер миелосупрессии (лейкопения III – IV степени – у 54,5 % больных, тромбоцитопения III – IV степени – у 74 %) и были обратимыми.
В 1990-е гг. ХХ в. в практику вошли новые цитостатики, обладающие противоопухолевой активностью при мелкоклеточном раке легких. К их числу относятся таксаны (таксол, или паклитаксел, таксотер, или доцетаксел), гемцитабин (гемзар), ингибиторы топоизомеразы-1, топотекан (гикамтин), иринотекан (кампто) и винкаалкалоид навелбин (винорельбин). В Японии при мелкоклеточном раке легких изучается новый антрациклин – амрубицин.
Сводные данные по противоопухолевой активности новых противоопухолевых препаратов при мелкоклеточном раке легкого представлены Ettinger в обзоре 2001 г.
