Классификация
М. Л. Крымская (1980) выделяет три формы СПКЯ: типичную, сопровождающуюся яичниковой гиперандрогенией; сочетанную – с надпочечниковой и овариальной гиперандрогенией и центральную – с выраженными проявлениями системных нарушений со стороны ЦНС.
Б.И. Железнов (1982) предлагает выделять первичный по–ликистоз яичников (ПКЯ), или болезнь ПКЯ (к ней относится синдром Штейна – Левенталя), и вторичный ПКЯ, или синдром ПКЯ, развивающийся на фоне нарушения функции надпочечников или ЦНС.
Каждый из этих вариантов имеет особенности механизма развития, клинического течения, гормонального профиля, морфологической структуры яичников и различия в подходах к лечению.
Первичный синдром поликистозных яичников (яичниковая форма СПКЯ) является следствием нарушения функциональной активности гипоталамических структур, регулирующих пульсирующее выделение ЛГРГ, начиная с пубертатного возраста. Увеличение амплитуды и частоты выброса ЛГРГ ведет к избыточной секреции ЛГ аденогипофизом (рис. 5.11).
Избыточная секреция ЛГ приводит к гиперплазии тека–клеток, усилению синтеза в них андрогенов. Последние вызывают атрезию фолликулов. Увеличение секреции ингибина клетками гранулезы приводит к торможению выделения ФСГ из гипофиза. На фоне дефицита ФСГ происходит снижение количества рецепторов ФСГ в гранулезных клетках, нарушение их пролиферации, торможение роста и созревания фолликулов, снижение активности ароматаз и нарушение превращения андрогенов в эстрогены. Однако количество образующегося эстрадиола (Е2) достаточно для реализации механизма отрицательной обратной связи в отношении ФСГ, то есть торможения его секреции, и повышения чувствительности клеток аденогипофиза, секретирующих ЛГ, к ЛГРГ. Так формируется хронически существующий неадекватный механизм обратной связи со стороны эстрогенов, проявляющийся повышенной чувствительностью гипофиза к ЛГРГ и подавлением секреции ФСГ. Стойкое нарушение соотношение ЛГ /ФСГ замыкает порочный круг.
Рис. 5.11. Патогенетические механизмы развития первичного СПКЯ: ЛГРГ–ЛГ–рилизинг–гормон; ЛГ – лютеинизирующий гормон; ФСГ – фолликулостимулирующий гормон; А – андростендион; Т – тестостерон; Е1 – эстрон; Е2 – эстрадиол; ССГ – сексстероидсвязывающий глобулин; черная стрелка – усиление; пунктирнаястрелка – угнетение
На фоне гиперандрогении и относительного дефицита Е2 в печени снижается синтез сексстероидсвязывающего глобулина (ССГ), что в свою очередь ведет к увеличению в циркуляции свободных эстрогенов и андрогенов. Андрогены вызывают избыточный рост волос (гипертрихоз).
Свободные андрогены в стромальных клетках жировой ткани могут ароматизироваться в эстрогены. Последние, в свою очередь, способны стимулировать рост адипоцитов и усиливать ожирение.
Внегонадный синтез эстрогенов, увеличение содержания биологически активных свободных эстрогенов создают риск развития гиперпластических процессов эндометрия.
Среди возможных механизмов развития синдрома СПКЯ рассматривается роль инсулинорезистентности, гиперинсулинемии и инсулиноподобного фактора роста–1 (ИПФР–1).
Так, у больных без ожирения повышение уровня гормона роста (возможно, в ответ на стимуляцию андрогенами) активирует синтез ИПФР–1 в клетках гранулезы. Действуя паракринно, ИПФР–1 усиливает процесс связывания ЛГ с тека–клетками и повышает в них синтез андрогенов с последующей атрезией фолликулов. У больных с ожирением развиваются инсулинорезистентность и гиперинсулинемия. Инсулин является мощным стимулятором синтеза ЛГ аденогипофизом и андрогенов – яичниками, возможно при участии ИПФР–1, следствием чего является атрезия фолликулов.
Для больных первичным СПКЯ характерен женский морфотип. Молочные железы без признаков гипоплазии. Ожирение встречается у 46–50% женщин и чаще имеет универсальный характер (отношение объема талии к объему бедер – менее 0,85). Гипертрихоз появляется с возраста менархе и обычно не выражен: отмечается рост стержневых волос на задней поверхности бедер, голенях, промежности, над губой. У больных с ожирением и гиперинсулинемией при осмотре выявляется пигментация и гиперкератоз трущихся поверхностей кожи (acantosis nigricans) в подмышечных, паховых областях, под молочными железами.
Менархе наступает в 12–13 лет. С этого же возраста отмечается нарушение менструальной функции по типу олигоменореи с постепенным переходом во вторичную аменорею. Бесплодие всегда первичное.
При бимануальном исследовании иногда удается пропальпировать увеличенные, плотные, с гладкой поверхностью яичники.
Диагностика первичного СПКЯ основывается на приведенных выше особенностях клинической картины и данных дополнительных методов исследования: ультразвукового сканирования, определения уровня гормонов, лапароскопии, морфологического исследования биоптата яичников.
Ультразвуковыми критериями первичного СПКЯ являются симметричное увеличение размеров яичников (приблизительно до 5*4*3 см) с обеих сторон и их объема (более 9 см3), утолщение капсулы, множество кисточек (более 8–10) диаметром 8–10 мм по периферии в виде «ожерелья», увеличение стромальной плотности (строма составляет до 25% объема яичника).
Гормональные критерии: увеличение в крови содержания ЛГ и соотношения ЛГ/ФСГ (более 2,5, чаще 3), общего и свободного тестостерона, снижение уровня ССГ. Проба с дексаметазоном отрицательная. Концентрация 17–гидроксипрогестерона и дегидроэпиандростерона (ДЭА) – в пределах нормы.
Инсулинорезистентность диагностируется на основании увеличения уровня иммунореактивного инсулина и теста толерантности к глюкозе.
При лапароскопии обнаруживается двухстороннее увеличение яичников (длина до 5–6 см, ширина до 4 см), поверхность их гладкая, капсула плотная, жемчужно–белого цвета, по ее поверхности видны древовидно ветвящиеся мелкие сосуды. Сквозь нее практически не просвечиваются фолликулярные кисточки.
Для морфологической картины характерны склероз и утолщение белочной оболочки до 600 мкм, гиперплазия стромы и клеток внутренней теки, кистозная атрезия фолликулов, отсутствие желтых тел. У больных с гирсутизмом в гиперплазированной строме и тека–клетках могут обнаруживаться очаги лютеинизации.
Лечение больных с СПКЯ преследует следующие цели: регуляцию менструального цикла, восстановление овуляции и репродуктивной функции, профилактику гиперпластических процессов эндометрия, уменьшение явлений гипертрихоза. Исходя из цели определяется выбор средств и методов лечения (консервативное или оперативное).
В настоящее время лечение больных с первичным СПКЯ начинают с консервативного метода, который предполагает использование комбинированных эстроген–гестагенных препаратов, гестагенов, кломифена, гонадотропинов, агонистов ЛГРГ.
Комбинированные эстроген–гестагенные препараты (ригевидон, марвелон, диане–35, жанин, новинет) позволяют восстановить ритм менструаций, проводить профилактику гиперпластических процессов эндометрия, а при циклическом приеме в течение 8–12 месяцев – уменьшить проявления гипертрихоза.
Восстановление овуляции и фертильности достигается назначением антиэстрогена кломифена цитрата, гонадотропинов и агонистов гонадолиберина. Кломифен обычно назначают по 50–100 мг/сут с 5–го по 9–й день индуцированного эстроген–гестагенными препаратами цикла. Из гонадотропинов для стимуляции роста фолликулов используются аналоги рекомбинантного ФСГ (метродин, урофоллитропин, фертинорм).
Метродин вводят по 1 ампуле (75 МЕ ФСГ) с 3–го или 5–го дня цикла в течение 5–7 дней под контролем ежедневной ультразвуковой фолликулометрии. По достижении доминантным фолликулом диаметра 18–20 мм вводится овуляторная доза ХГ (профази, прегнил) 10.000 ЕД. Если на введение 75 ЕД метродина нет роста доминантного фолликула, дозу увеличивают до 150–225 ЕД.
Патогенетически обоснованным является применение агонистов ЛГРГ (бусерелина, гозерелина) в пульсирующем ритме.
Для профилактики гиперпластических процессов эндометрия назначают гестагены с 16–го по 25–й день условного цикла (норколут, примолютнор, дюфастон, утрожестан).
У больных с выявленной инсулинорезистентностью лечение проводят метформином по 1000–1500 мг/сут в течение 3–6 месяцев под контролем глюкозотолерантного теста.
Отсутствие эффекта от консервативной терапии является показанием для оперативного лечения: клиновидной резекции яичников, электро– или термокаутеризации при лапароскопии. Последнему методу в настоящее время отдается предпочтение, так как он несложен, эффективен, не дает спаечного процесса в области малого таза, сокращает продолжительность пребывания больных в стационаре.
Вторичный синдром поликистозных яичников (надпочечниковая форма СПКЯ) может формироваться у больных с надпочечниковой андрогенией, нейрообменно–эндокринным синдромом (НОЭС), гиперпролактинемией (центральная форма СПКЯ).
Надпочечниковая форма СПКЯ развивается на фоне постпубертатной формы адреногенитального синдрома (АГС), когда нарушения стероидогенеза в коре надпочечников, связанные с генетически обусловленным дефицитом фермента С21–гидроксилазы, появляются после периода полового созревания. Врожденный дефект фермента С21–гидроксилазы приводит к нарушению синтеза кортизола в коре надпочечников. По механизму обратной связи в аденогипофизе увеличиваются образование и секреция АКТГ. Это ведет к гиперстимуляции коры надпочечников с увеличением синтеза предшественников кортизола (прегненолона, прогестерона), из которых идет усиленное образование андрогенов (рис. 5.12).
Надпочечниковые андрогены в яичнике тормозят развитие антральных и предовуляторных фолликулов, увеличивают синтез ингибина. Последний тормозит выделение ФСГ аденогипофизом, что ведет к нарушению соотношения ФСГ и ЛГ в сторону преобладания последнего. ЛГ стимулирует синтез андрогенов тека–клетками яичников. Дефицит ФСГ приводит к нарушению пролиферации гранулезных клеток, роста и созревания фолликулов, ароматизации андрогенов в эстрогены и в конечном счете к кистозной атрезии фолликулов и развитию ПКЯ.
Для больных с надпочечниковой формой СПКЯ характерен морфотип, приближающийся к интерсексуальному, с нерезко выраженными признаками вирилизации: спортивный тип телосложения, высокий рост, длинные конечности, преобладание ширины плеч над поперечными размерами таза (в основном межвертельного). Молочные железы слегка гипопластичны, конической формы. Избытка массы тела нет. Гипертрихоз развивается до возраста менархе. Он более выражен, чем при первичном СПКЯ. Избыточный рост волос отмечается на конечностях, внутренней поверхности бедер, промежности, в нижней части живота; на лице – рост стержневых волос над губой, на подбородке, на щеках (бакенбарды). У некоторых больных на лице, груди и спине имеются acne vulgaris.
Рис. 5.12. Механизм развития вторичного ПКЯ при постпубертатной форме АГС: АКТГ – адренокортикотропный гормон; ДЭА – дегидроэпиандростерон; АСД – андростендион; АС – андростерон; черная стрелка – повышенный уровень; пунктирная стрелка | – пониженный уровень
Менархе наступает в 16–18 лет. Нарушения менструальной функции проявляются сразу по типу ДМК, олигоменореи, вторичной аменореи. Бесплодие чаще первичное. В связи с тем что при данной форме СПКЯ нарушение соотношения ЛГ/ФСГ менее выражено, чем при первичном СПКЯ, у части женщин периодически происходит созревание фолликула, овуляция и наступает беременность, которая часто прерывается в ранние сроки.
Наружные половые органы развиты правильно, иногда несколько гипопластичны, клитор незначительно увеличен. При бимануальном исследовании выявляется узкое влагалище, коническая или субконическая шейка и небольшое тело матки (меньше нормы). Яичники увеличены асимметрично, размеры их не так велики, как при первичном СПКЯ.
Диагностика заболевания основывается на особенностях клинической картины, изложенных выше, и результатах дополнительных методов исследования.
При УЗИ яичники увеличены незначительно, асимметрично, с кисточками диаметром 5–10 мм. Выраженного утолщения капсулы нет. Размеры матки свидетельствуют об ее умеренной гипоплазии.
Макроскопически (при лапароскопии) капсула яичников незначительно утолщена, сквозь нее хорошо просвечивается множество фолликулярных кисточек.
Для морфологической картины биоптата яичников характерны неравномерное утолщение капсулы, нерезко выраженная гиперплазия стромы, атрезирующиеся фолликулы, белые, а иногда желтые тела.
Гиперпластические процессы эндометрия практически не встречаются, так как при данной форме СПКЯ не происходит экстрагонадная ароматизация андрогенов в эстрогены.
Тесты функциональной диагностики выявляют низкую эстрогенную насыщенность.
Гормональными критериями надпочечниковой формы СПКЯ являются повышение в крови концентрации 17–гидроксипро–гестерона (17–ОН–прогестерона) и дегидроэпиандростерона (ДЭА), увеличение экскреции с мочой 17–КС (более выраженное, чем при болезни ПКЯ), положительная проба с дексаметазоном.
Повышение уровня ЛГ в плазме крови менее выражено, чем у больных с первичными СПКЯ, уровень ФСГ снижен. Соотношение ЛГ/ФСГ – 1,52: 1.
Лечение больных надпочечниковой формой СПКЯ заключается в назначении глюкокортикоидных гормонов, которые, подавляя по механизму отрицательной обратной связи секрецию АКТГ аденогипофизом, тормозят синтез андрогенов в коре надпочечников. Для лечения чаще применяется дексаметазон, доза которого подбирается индивидуально (0,25–0,5 мг/сут), в зависимости от исходного уровня 17–КС, ДЭА, 17–гидроксипрогестерона и их динамики в процессе терапии.
Об эффективности лечения судят по клиническим данным (восстановление ритма менструаций, наступление беременности) и результатам базальной термометрии (восстановление овуляции, полноценность лютеиновой фазы).
Если терапия глюкокортикоидами не вызывает овуляции, то лечение дополняется кломифеном в дозе 50–75 мг с 5–го по 9–й день цикла.
Для лечения гипертрихоза применяется антиандроген ципротерона ацетат в сочетании с этинилэстрадиолом (диане–35) с 5–го по 25–й день цикла, спиронолактон (верошпирон) по 100 мг в день, флутамид по 250–500 мг в день в течение 6 и более месяцев.
Оперативные методы лечения неэффективны, так как не устраняют основной причины заболевания.
Синдром поликистозных яичников (центральная форма) – в основе лежит дисфункция надгипоталамического и гипоталамического уровней регуляции репродуктивной системы.
Центральная форма СПКЯ может развиться на фоне нейрообменно–эндокринного синдрома (НОЭС), связанного и не связанного с беременностью, стрессом, гиперпролактинемией.
При воздействии неблагоприятных факторов внешней или внутренней среды (инфекции, интоксикации, эмоциональный психический стресс, физические нагрузки, переутомление) в надгипоталамической области нарушается выделение нейротрансмиттеров (эндорфинов, дофамина). Следствием этого могут стать нарушение ритма секреции ЛГРГ и усиление выброса ЛГ из клеток аденогипофиза, активация системы кортиколиберин – АКТГ – кора надпочечников, увеличение секреции пролактина (рис. 5.13). Далее включаются патогенетические механизмы, сходные с таковыми при первичном СПКЯ.
Рис. 5.13. Патогенетические механизмы развития центральной формы СПКЯ: ?–ЭНД – ?–эндорфин; ДА – дофамин; АКТГ–РГ – рилизинг–гормон АКТГ; ЛГ–РГ – рилизинг–гормон ЛГ; ПРЛ – пролактин; черная стрелка – усиление; пунктирная стрелка – угнетение
Для клинической картины центральной формы СПКЯ характерны различные проявления гипоталамических нарушений: соматоформная дисфункция вегетативной нервной системы, часто по гипертоническому типу, головные боли, быстрая утомляемость, слабость, нарушение памяти, сна и бодрствования, эмоциональная неустойчивость (раздражительность, плаксивость), жажда, увеличение аппетита.
При осмотре больных обращает на себя внимание избыточная масса тела (ожирение III –IV степени) с отложением жировой ткани на плечевом поясе, в нижней половине живота, на бедрах, в области молочных желез. На коже груди, живота, бедер, ягодиц видны полосы растяжения белесоватого цвета. Гипертрихоз слабо выражен: единичные стержневые волосы имеются на лице, более интенсивный их рост отмечается по белой линии живота и внутренней поверхности бедер. Избыточный рост волос начинается вслед за ожирением и нарушением менструальной функции.
Особенностью менструальной функции является неустойчивый характер циклов с возраста менархе. Продолжительность менструальных циклов непостоянная, от 21 до 36 дней, в летние месяцы увеличивается до 1,5–2 месяцев. Возраст менархе – 12–13 лет. Развитие олигоменореи происходит на фоне быстрой прибавки массы тела (8–10 кг и более). Пусковыми моментами могут быть детские инфекции (корь, паротит, краснуха), ангины, аденовирусная инфекция, эмоционально–психические травмы, начало половой жизни, роды, аборты искусственные или самопроизвольные, травмы черепа.
Бесплодие у больных с центральной формой СПКЯ чаще вторичное.
Нарушения углеводного обмена могут выражаться в снижении толерантности к углеводам и гиперинсулинемии, гипергликемии, развитии сахарного диабета.
При гинекологическом осмотре у больных с СПКЯ на фоне НОЭС, не связанного с беременностью и родами, обнаруживается умеренное половое оволосение, гипоплазия наружных и внутренних половых органов (у рожавших женщин этих изменений может не быть). Яичники увеличены и всегда с гладкой поверхностью, подвижные, безболезненные.
Диагностика СПКЯ центрального генеза основывается на данных анамнеза и особенностях развития клинической картины заболевания.
Ультразвуковое сканирование выявляет умеренное увеличение яичников с кистозными включениями без утолщения капсулы. Этот метод может быть полезным для выявления гиперплазии эндометрия, риск развития которой связан с возможностью ароматизации андрогенов в эстрогены в жировой ткани.
При лапароскопическом исследовании, в зависимости от длительности заболевания, можно увидеть два типа макроскопических изменений в яичниках:
? яичники не увеличены, со сглаженной капсулой без следов овуляции и желтых тел
? при давности заболевания более 3 лет яичники увеличены (средние размеры 4,5 *4,0*3,5 см), с гладкой поверхностью, утолщенной белесоватой капсулой, через которую просвечиваются мелкие голубоватые кисточки диаметром 4–8 мм.
Тесты функциональной диагностики свидетельствуют об умеренной гипоэстрогении и отсутствии овуляции.
Уровень гормонов может колебаться в широких пределах, однако концентрация ЛГ в периферической крови повышена, уровень ФСГ не отличается от нормы, отношение ЛГ/ФСГ превышает норму, уровень ПРЛ у части больных может быть повышенным, содержание АКТГ кортизола, тестостерона, ДЭА, экскреция с мочой 17–КС находятся на уровне верхней границы нормы или повышены. Содержание эстрогенов снижено.
На рентгенограммах черепа у большинства больных выявляются признаки внутричерепной гипертензии («пальцевые» вдавления), утолщение или остеопороз костей свода черепа, уменьшение размеров и сужение входа турецкого седла. На ЭЭГ обнаруживаются изменения, характерные для нарушений функции гипоталамического отдела мозга, на РЭГ – асимметрия кровенаполнения сосудов мозга, нарушение венозного оттока.
Нарушения липидного обмена подтверждаются повышением уровня холестерина, триглицеридов, ЛПНП и ЛПОНП, углеводного обмена – увеличением уровня инсулина и нарушением толерантности к глюкозе.
Большой вклад в разработку патогенеза и принципов лечения НОЭС внесли В.Н. Серов, Л.Г. Тумилович, Л.Н. Улятовская (1988).
Они определили строгую этапность в лечении больных с НОЭС:
? снижение массы тела и ликвидация обменных нарушений
? регуляция нейромедиаторного обмена
? восстановление овуляторных циклов и репродуктивной функции
? лечение гиперпластических процессов.
Лечение следует начинать с мероприятий, направленных на снижение массы тела: диета с ограничением калорийности до 1200–1800 ккал; ограничение животных жиров и углеводов; питание 5–6–разовое, с разгрузочными днями 1–3 раза в неделю (фруктовые, овощные, молочные, творожные, мясоовощные); ограничение приема жидкости до 1,5 л; дозированная физическая нагрузка; прием верошпирона по 25 мг 3 раза в сутки в течение 2–6 месяцев, тироксина. Снижение массы тела на 12–15% может привести к восстановлению овуляции.
Для регуляции нейромедиаторного обмена показано назначение дилантина (дифенина 100 мг 2 раза в день), бромокриптина (парлодела). Дилантин изменяет чувствительность рецепторов серотонина и дофамина, нормализует секрецию дофамина и опосредованно – скорость секреции кортизола.
Больным с повышенным уровнем пролактина и гипертензией показано назначение агониста дофамина бромокриптина в дозе от 2,5 мг (1 таблетка) и выше (в зависимости от исходного уровня пролактина). Продолжительность приема – до 6 месяцев.
При выявлении инсулинорезистентности и интолерантности к глюкозе рекомендуется применение метформина (скофора) по 1500 мг/сут в течение 3–6 месяцев.
Выявление у больных диэнцефальных нарушений, патологических изменений ЭЭГ, РЭГ является показанием для назначения препаратов, улучшающих трофику (глютаминовая кислота, ноотропил, церебролизин) и микроциркуляцию мозга (стугерон, кавинтон, танакан).
Для лечения гирсутизма применяют флутамид (250 мг в день в течение 6 месяцев), верошпирон (6–8 таблеток в день), андрокур (50 мг в день) или низкодозированные комбинированные оральные контрацептивы (мерсилон, логест) в течение 6–12 месяцев.
Восстановление овуляции требует дополнительного назначения кломифена.
Для лечения гиперпластических процессов эндометрия применяются синтетические или природные гестагены по общепринятым схемам.
Клиновидная резекция или каутеризация яичников показана только при отсутствии эффекта от консервативной терапии или по онкологическим показаниям при рецидивирующей или атипической гиперплазии эндометрия.
У больных СПКЯ относительная гиперэстрогения создает риск развития гиперпластических процессов, предрака и рака эндометрия, особенно при избыточной массе тела (ароматизация андрогенов в эстрогены в жировой ткани), а также развития гормональнозависимой патологии матки (миома, эндометриоз) и молочных желез (мастопатия).
В связи с этим женщины с СПКЯ, даже в случае успешного восстановления менструальной и детородной функции, должны находиться под наблюдением гинеколога.
Беременность и роды у женщин с СПКЯ протекают с осложнениями: возможны невынашивание, развитие гестоза, несвоевременное излитие вод, слабость родовой деятельности, гипоксия плода.
Девочки, родившиеся у матерей с СПКЯ, нуждаются в наблюдении детского гинеколога для своевременного выявления и лечения у них нарушений репродуктивной системы (изолированное пубархе, гипоталамический синдром, СПКЯ) в период полового созревания.
