Классификация
В настоящее время принято выделять две формы дефицита 21–гидроксилазы: классическую (врожденную) и неклассическую (стертую, мягкую или позднюю). Последнюю форму некоторые авторы делят на пубертатную и постпубертатную (взрослую).
Рис. 5.14. Схема патогенеза адреногенитального синдрома:АКТГ – адренокортикотропный гормон; ГТ – гонадотропины; ДЭА – дегидроэпиандростерон; АСД – андростендион; АС – андростерон; черная стрелка – стимуляция; пунктирная стрелка – торможение
При врожденной форме АГС нарушения функции коры надпочечников возникают внутриутробно, при пубертатной – в период гормонального покоя (до менархе), при постпубертатной – после менархе в период половой зрелости.
В зависимости от характера дефицита ферментных систем в коре надпочечников выделяют 3 формы врожденного АГС (рис. 5.15):
? вирильную, обусловленную дефицитом 21–гидроксилазы и усилением образования андрогенов в сетчатой зоне коры надпочечников
? сольтеряющую, связанную с дефицитом фермента 3Р–ол–дегидрогеназы и нарушением синтеза минералокортикоидов
? гипертоническую, развивающуюся в результате дефекта фермента 11Р–гидроксилазы и усилением продукции дезоксикортикостерона. В гинекологической практике приходится иметь дело с больными, страдающими вирильной формой АГС.
Вирильная (классическая) форма АГС развивается в эмбриональном периоде. Под воздействием тестостерона происходит вирилизация наружных половых органов (женский псевдогермафродитизм). Внутренние половые органы и яичники формируются нормально. При рождении ребенка нередко возникают трудности в определении пола, так как отмечаются увеличение клитора различной степени (иногда он напоминает половой член), углубление преддверия влагалища, высокая промежность, слияние больших половых губ в виде мошонки, персистенция урогенитального синуса. Последний представляет собой слияние нижних двух третей влагалища и уретры и открывается под увеличенным клитором.
Рис. 5.15. Варианты нарушений стероидогенеза в коре надпочечников у больных с врожденным АГС:ДОК – дезоксикортикостерон; ДЭА – дегидроэпиандростерон; АСД – андростендион; АС – андростерон; а – 3р–ол–дегидрогеназа; б – 11–гидроксилаза; в – 17а–гидроксилаза; г – 21–гидроксилаза
Степень вирилизации зависит от выраженности ферментного дефекта. В большей мере вирилизация выражена при дефиците 21–гидроксилазы, в меньшей мере – у больных с дефицитом других ферментов.
В постнатальном периоде в связи с анаболическим действием андрогенов наблюдаются быстрый рост детей, развитие мускулатуры, ускорение дифференцировки костного скелета. Костный возраст детей на 5–6 лет опережает хронологический. К 9–10 годам зоны роста начинают закрываться, в связи с чем рост больных с врожденной формой АГС низкий и колеблется от 120 до 160 см (в среднем 140–150 см).
Телосложение у девочек с АГС имеет диспластический характер: широкие плечи, узкий таз, короткие конечности. Трубчатые кости массивные. Из–за усиленного развития мускулатуры больные имеют вид атлетов.
Половое созревание больных АГС начинается с 3–5 лет и протекает по гетеросексуальному типу с развитием мужских вторичных половых признаков. Половое оволосение на лобке появляется в 2–5 лет. С 5–6 лет на коже лица и спины появляются acne vulgaris. К 10 годам наблюдаются понижение тембра голоса, гипертрофия перстневидного хряща гортани, рост бороды, усов, бакенбардов, усиливается рост волос на конечностях. Начинается облысение. Молочные железы не развиваются. Менструальная функция отсутствует.
При сольтеряющей форме признаки вирилизации наружных половых органов менее выражены, чем при вирильной. Отмечается повышенная пигментация мошонкообразных половых губ. В связи с нарушением синтеза минералокортикоидов на первый план выступают симптомы, связанные с потерей натрия и хлоридов и гиперкалиемией: рвота, поносы, отсутствие аппетита. Обильная рвота, не связанная с приемом пищи, часто наблюдается с первых дней жизни ребенка (реже на 4–5–й неделе). К ней присоединяется диарея, что усугубляет обезвоживание и ведет к быстрой потере массы тела. Кожа становится сухой, с землистым оттенком, вокруг глаз и рта – цианотичной. Отмечается также сухость слизистых оболочек. Мышечная гипотония может иногда сменяться судорогами. Без лечения развиваются коллапс, нарушение сердечного ритма, больные погибают.
В более легких случаях заболевание проявляется только отсутствием прибавки массы тела и повторными срыгиваниями.
Гипертоническая форма АГС встречается редко (1 случай на 20.000–30.000 родившихся), проявляется в 1–е десятилетие жизни. Кроме вирилизации, у больных этой формой АГС развиваются нарушения сердечно–сосудистой системы, обусловленные длительной артериальной гипертензией. У больных артериальное давление колеблется от нормальных величин до 230/170 мм рт. ст. Гипертонические кризы уже в раннем возрасте могут осложняться кровоизлияниями в мозг с развитием гемипарезов. Наблюдают вторичные изменения сосудов почек, сердца, глазного дна. В моче определяются лейкоциты, эритроциты, цилиндры, белок.
Диагностика классической формы АГС строится на клинических проявлениях и результатах рентгенологических, ультразвуковых, гормональных и генетических исследований.
Клинические особенности включают рождение ребенка с неопределенным строением гениталий (часто пенисообразный клитор и урогенитальный синус), раннее пубархе и преждевременное половое созревание по мужскому (гетеросексуальному) типу, мужской тип оволосения, низкий рост.
Рентгенологическое определение костного возраста выявляет опережение календарного почти на 50% (исследуются ядра окостенения кистей рук).
Супраренография или томография надпочечников на фоне ретропневмоперитонеума выявляет увеличение надпочечников с сохранением треугольной формы, что подтверждает гиперпластический процесс и отрицает опухолевый процесс, для которого характерно одностороннее увеличение надпочечника.
Ультразвуковое исследование подтверждает наличие гипопластичной матки, яичников и гиперплазию надпочечников.
Из гормональных тестов наиболее информативными являются определение уровня андрогенов (тестостерона, ДЭА, ДЭА–сульфата) и их метаболитов. Для АГС характерно повышение содержания тестостерона в крови, в 5–10 раз превышающее возрастную норму, ДЭА, ДЭА–С, а также 17–ОН–прогестерона, андростендиона. Резко повышена экскреция с мочой 17–КС. Для гипертонической формы показательна высокая экскреция 11 – дезоксикортизола.
Проба с преднизолоном или дексаметазоном положительная (при опухоли надпочечников – отрицательная).
Генетическое исследование выявляет у больных АГС положительный половой хроматин и женский кариотип 46ХХ.
Основным методом лечения врожденной формы АГС является применение глюкокортикоидных гормонов (преднизолон, дексаметазон), которые компенсируют их недостаток, подавляют по механизму обратной связи секрецию АКТГ гипофизом, что в свою очередь ведет к снижению синтеза и секреции андрогенов. Лечение должно начинаться рано, проводиться постоянно и пожизненно. Наиболее эффективно лечение, начатое до 7 лет, так как оно обеспечивает половое развитие по женскому типу.
Доза преднизолона подбирается индивидуально: у детей до 1 года она обычно не превышает 2,5 мг/сут, до 5 лет – 5 мг, в 6–12 лет – 5–7,5 мг, в 13–18 лет – 10–15 мг. При лечении дексаметазоном необходимо учитывать, что 0,5 мг препарата эквивалентны по клиническому эффекту 3,5 мг преднизолона.
При стрессовых ситуациях (менархе, детские инфекции, операции и др.), а также с возрастом дозу увеличивают.
Подбор дозы контролируется уровнем экскреции 17–КС и считается адекватным, если содержание 17–КС в суточной моче остается в пределах средней возрастной нормы или верхней ее границы.
Хирургическую коррекцию наружных половых органов проводят обычно через 6–12 месяцев после начала лечения. Первый этап операции – удаление пенисообразного клитора – выполняется как можно раньше после установления диагноза (не позднее 3–4–летнего возраста). Второй этап – рассечение урогенитального синуса и формирование входа во влагалище – производится в 12–13 лет (не ранее 10–11 лет).
При сольтеряющей форме АГС кроме заместительной терапии глюкокортикоидами для восполнения потери солей и воды назначают внутрь поваренную соль и кортикостероиды, обеспечивающие задержку натрия.
Гипертензия, связанная с АГС, устраняется только кортизолом. Необходим постоянный контроль баланса электролитов, АД, массы тела и роста в сопоставлении с костным возрастом.
Пубертатная форма АГС является следствием недостаточности фермента 21–гидроксилазы коры надпочечников, но, как правило, менее выраженна, чем при врожденной форме АГС.
Клиническая картина пубертатной формы АГС более легкая: гипертрихоз проявляется в виде роста стержневых волос над верхней губой, на щеках, околососковых ареолах, по белой линии живота, на промежности, бедрах, голенях; кожа жирная, пористая; на спине, груди, лице появляются розовые угри (акне); молочные железы гипопластичные; половые органы развиты по женскому типу, но отмечаются увеличение клитора, умеренная гипоплазия малых и больших половых губ, матки.
В связи с усиленным ростом костей до менархе рост девочек с АГС выше, чем у здоровых сверстниц, но в дальнейшем происходит раннее закрытие эпифизарных хрящей и рост прекращается. Особенностью телосложения больных является некоторая вирилизация фигуры: увеличение ширины плеч, узкий таз, укорочение конечностей, невысокий рост, хорошо развитая мускулатура. Тембр голоса нормальный.
Менархе у большинства больных наступает в 15–16 лет, но менструации носят нерегулярный характер, становятся редкими (интервал между месячными составляет 34–45 дней) или прекращаются.
Выделение метаболитов андрогенов с мочой у больных превышает норму в 1,5–2 раза.
Постпубертатная форма АГС проявляется, как правило, после менархе или у взрослых женщин. Патология также обусловлена дефицитом 21–гидроксилазы, который до определенного времени компенсируется. Проявление дефекта ферментной системы может быть спровоцировано усилением функции надпочечников (эмоциональный стресс, начало половой жизни, беременность и ее прерывание). Избыток андрогенов тормозит выделение гонадотропинов, что в свою очередь нарушает циклические процессы в яичниках. Степень выраженности нарушения функции яичников может быть разной: от аменореи и олигоменореи до развития неполноценного желтого тела при наличии овуляции и регулярных менструаций.
Клинические проявления постпубертатной формы АГС характеризуются нарушением менструальной функции сразу после менархе: сначала отмечается задержка менструации, затем могут развиться гипоменструальный синдром, вторичная аменорея. Бесплодие часто первичное. Половое оволосение появляется до менархе и сразу приобретает избыточный характер.
У некоторых больных отмечается латентное течение АГС без клинических проявлений вирилизации. Менструальные циклы у них могут быть регулярными, овуляторными с недостаточностью лютеиновой фазы или ановуляторными. Беременность при наличии овуляции может наступать, но обычно самопроизвольно прерывается в ранние сроки, что связано с недостаточностью желтого тела, склерозированием сосудов эндо– и миометрия, хориона вследствие гиперандрогении.
Диагностика мягких форм АГС может представлять трудности. Необходимо учитывать данные анамнеза о наличии гипертрихоза, нарушений менструальной функции у сестер, матерей, родственниц по материнской и отцовской линии.
Клиническими особенностями данных форм АГС являются:
? раннее появление и быстрое развитие чрезмерного полового оволосения
? задержка менархе, нерегулярные менструальные циклы с тенденцией к задержкам месячных
? телосложение с признаками вирилизации (суженный таз, широкие плечи), гипертрихоз, угревая сыпь, умеренная гипоплазия молочных желез
? отсутствие ожирения
? увеличение расстояния между основанием клитора и наружным отверстием уретры.
Ведущая роль в диагностике мягких форм АГС принадлежит гормональным исследованиям: определению уровня экскреции с мочой 17–КС; ДЭА, ДЭА–С, тестостерона и 17–гидроксипрогестерона в крови до и после проведения проб с глюкокортикоидами.
Для выявления латентной формы АГС проводится проба с АКТГ, при этом отмечаются значительное повышение в крови 17–гидроксипрогестерона и снижение кортизола.
Положительная проба с дексаметазоном и АКТГ подтверждает надпочечниковое происхождение андрогенов и исключает яичниковую гиперандрогению.
Ультразвуковое сканирование выявляет уменьшение размеров матки при нормальных размерах яичников. Этот метод позволяет исключить поликистозные яичники и вирилизирующую опухоль яичника.
Рентгенологически можно выявить преждевременное закрытие зон роста костей, исключить опухоль надпочечников (компьютерная томография в условиях ретропневмоперитонеума).
Лечение мягких форм АГС заключается в назначении поддерживающих доз глюкокортикоидных гормонов (кортизола или его синтетических аналогов – преднизолона и дексаметазона) под контролем содержания в суточной моче 17–КС, ДЭА и тестостерона в крови. Их уровень не должен превышать верхней границы нормы. Обычно используются небольшие дозы препаратов: преднизолон по 5 мг, дексаметазон по 0,5 мг. После нормализации показателей 17–КС, ДЭА, тестостерона и восстановления нормального менструального цикла глюкокортикоиды назначают в 1–ю фазу цикла.
Об эффективности лечения можно судить по следующим клиническим данным: укорочению продолжительности менструального цикла; появлению двухфазной базальной температуры, восстановлению овуляции; наступлению беременности. Если после нормализации продолжительности цикла овуляция не наступает или имеется недостаточность лютеиновой фазы, дополнительно назначается кломифен в дозе 50–100 мг с 5–го по 9–й день цикла. После наступления беременности лечение глюкокортикоидами следует продолжить для предупреждения самопроизвольного ее прерывания.
Для лечения гипертрихоза можно применять антиандроген ципротерона ацетат (андрокур). Он снижает уровень тестостерона в крови, тормозит образование дигидротестостерона из тестостерона, блокирует рецепторы тестостерона в волосяных фолликулах. Препарат назначают в дозе 50–100 мг/сут с 5–го по 25–й день цикла в течение длительного времени (от 4–6 месяцев до 1 года). Обычно ципротерона ацетат сочетают с этинилэстрадиолом (комбинированный препарат диане–35). Лечение в течение 4–6 месяцев приводит к ликвидации жирной себореи, угревой сыпи, тормозит рост волос на лице и туловище.
Для лечения гирсутизма у больных АГС можно использовать спиронолактон (верошпирон) по 25 мг 2–4 раза в день в течение 6 месяцев и более.
Прогноз при своевременном и адекватном лечении АГС благоприятный как для жизни, так и для восстановления менструальной и репродуктивной функции. При гипертонической форме он зависит от степени вовлечения в патологический процесс сердечно–сосудистой системы.
Профилактика врожденного АГС должна заключаться в назначении с началом беременности дексаметазона женщинам с высоким риском рождения больных детей под контролем содержания 17–гидроксипрогестерона, тестостерона и ДЭА в крови. При правильном лечении новорожденные имеют нормальную массу и рост, предотвращается их внутриутробная вирилизация.
